[發明專利]一種非去極化肌松劑組合物及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 201710386434.3
• 申請日: 2017-05-26
• 公開（公告）號: CN108926564A
• 公開（公告）日: 2018-12-04
• 發明（設計）人: 蔣春霞;宿磊;李曉莉;陳剛
• 申請（專利權）人: 四川科瑞德制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K31/4725
• 分類號: A61K31/4725;A61P21/02
• 代理公司: 北京坦路來專利代理有限公司 11652
• 代理人: 汪送來

1.一種米庫氯銨組合物，其特征在于，包括米庫氯銨、化合物A和化合物B；以米庫氯銨組合物的總重量計，化合物A的含量為0.001-0.15重量％，優選為0.001-0.13重量％，更優選為0.001-0.1重量％；化合物B的含量為0.001-0.15重量％，優選為0.006-0.15重量％，更優選為0.01-0.15重量％；

2.根據權利要求1所述的米庫氯銨組合物，其特征在于，還包括化合物C和/或化合物D，

3.根據權利要求2所述的米庫氯銨組合物，其特征在于，以米庫氯銨組合物的總重量計，所述化合物C的含量為0-0.5重量％，優選為0.001-0.3重量％，更優選為0.008-0.3重量％；所述化合物D的含量為0-0.5重量％，優選為0.001-0.3重量％，更優選為0.008-0.3重量％。

4.一種制備權利要求1-3中任一項所述的米庫氯銨組合物的方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)將(R)-(+)-5'-甲氧基勞丹素、3-氯丙醇，加入溶劑丙酮，進行反應；

(2)反應完畢后分離固體，加水溶解，再加入有機溶劑萃取，分液，水層過離子交換樹脂，收集液體，加氯化鈉飽和，有機溶劑萃取，有機相濃縮至干，即得6,7-二甲氧基-2-(3-羥基丙基)-2-甲基-1-[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉氯化物；

(3)將6,7-二甲氧基-2-(3-羥基丙基)-2-甲基-1-[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉氯化物與(E)-4-辛稀二酰氯或(E)-4-辛稀二酸進行反應，然后進行分離純化，得米庫氯銨組合物。

5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，反應原料中加入催化劑和堿劑；

優選地，所述催化劑選自碘化鈉和/或碘化鉀；

優選地，所述堿劑選自無水碳酸鈉和/或無水碳酸鉀；

優選地，所述反應溫度為50-80℃。

6.根據權利要求4或5所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，各個萃取用有機溶劑各自獨立地選自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、環己烷、正己烷和氯仿中的一種或多種。

7.一種米庫氯銨制劑，其特征在于，含有治療有效量的權利要求1-3中任一項所述的米庫氯銨組合物，和藥學上可接受的載體或輔料。

8.根據權利要求7所述的米庫氯銨制劑，其特征在于，所述的米庫氯銨制劑為注射制劑、透皮吸收制劑或口服制劑，優選為注射制劑。

9.根據權利要求8所述的米庫氯銨制劑，其特征在于，所述口服制劑包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、或混懸劑；所述注射劑包括注射液、冷凍干燥粉針劑、或混懸劑。

10.權利要求1-3中任一項所述的米庫氯銨組合物在制備用于制備神經肌肉阻滯藥物中的用途。