[發明專利]一種具有上轉換成像功能的藥物與基因傳輸體系

有效

• 申請號: 201710377413.5
• 申請日: 2017-05-25
• 公開（公告）號: CN107158408B
• 公開（公告）日: 2020-01-17
• 發明（設計）人: 張元新;葛雅琨;于明;丁珂
• 申請（專利權）人: 吉林化工學院
• 主分類號: A61K48/00
• 分類號: A61K48/00;A61K49/00;A61K47/69;A61K47/64;A61P35/00
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本發明提供了一種具有上轉換成像功能的藥物與基因傳輸體系，具有以下組成：UCNPs@mSiO₂?SS?H2A；其中，所述藥物與基因傳輸體系連接的靶基因為抑癌基因如抑癌基因p53。本發明的UCNPs@mSiO₂?SS?H2A雜合基因載體材料，選擇對小牛胸腺組蛋白H2A進行修飾，使該體系能夠作為基因載體，提升基因負載能力、降低載體毒性并兼顧靶向配體的作用；其次，本發明的UCNPs@mSiO₂?SS?H2A可以在同時傳遞藥物與基因的過程中，具有上轉換成像示蹤功能；最后本發明的UCNPs@mSiO₂?SS?H2A雜合基因載體材料能夠起到化學治療與基因治療的協同效應。本發明的基因載體材料，基因轉染效率高、可視、安全無毒，為具有靶向核定位能力的診療載體，將為惡性腫瘤的治療提供新的治療方法和手段。

技術領域

本發明屬于生物制藥領域，具體涉及一種具有上轉換成像功能的藥物與基因傳輸體系。

背景技術

癌癥是威脅全球人類生命的最大殺手之一，是當前醫學研究領域所面臨的一個重大挑戰。腫瘤的發生是極其復雜的過程，原癌基因的異常激活、抑癌基因或凋亡相關基因的失活是導致細胞惡性增殖或凋亡的重要原因。其中，抑癌基因的點突變、重組、缺失或甲基化所致的功能失活與多種人類惡性腫瘤的發生和發展密切相關。因此，通過抑癌基因的轉移、表達，進而補償和替代缺失和突變的抑癌基因，是目前癌癥基因治療的主要策略之一。腫瘤抑制基因p53在細胞中編碼一個含393個氨基酸組成的磷酸化蛋白，其分子量為53kDa，即p53蛋白。

研究表明，p53在DNA損傷修復、細胞周期調控、誘導腫瘤細胞凋亡方面起著重要的作用，其中50％以上的人類腫瘤均是由于p53基因的突變或功能缺失所引起的。因此，重新導入野生型p53基因不僅可以增加腫瘤細胞對化療藥物的敏感性,而且對抗腫瘤藥物所引起的DNA損傷具有正向應答效應,激活凋亡程序，促使癌細胞執行“自殺”行為。因此，以野生型p53基因作為模型治療基因，并同時負載天然抗腫瘤藥物，以納米粒子作為傳輸載體，探索其誘導腫瘤細胞凋亡，將是癌癥治療的有效方法，具有重要的臨床應用前景。

基因治療是治療惡性腫瘤、遺傳性疾病(如重度聯合性免疫缺陷癥、囊性纖維病、遺傳性高膽固醇血癥、帕金森病)、心血管疾病的一種潛在治療方法，也是傳統癌癥化療的有效替代方法。基因治療通常包含以下幾個獨立的步驟：(1)目的基因導入受體；(2)目的基因向靶向細胞和細胞核的運輸；(3)目的基因的治療性產物的表達。應用裸露的DNA直接進行基因治療目前還存在諸如血液循環系統中的半壽期短、被靶向細胞的吞噬效率低等障礙。因此，構建高效的基因傳輸體系和基因表達系統是基因治療成功的有力保障，也是其能否進入臨床和獲得療效的關鍵。

目前，基因傳輸載體包括轉錄病毒載體(retrovirus)、慢病毒載體(lentivirus)和腺病毒載體(adenovirus)和腺病毒相關載體(adeno-associatedvirus)，它們對大多數細胞系都有很高的轉染效率,其中由深圳賽百諾基因技術有限公司開發的基因治療藥物“今又生”就是由正常人的抑癌基因p53和改構的5型腺病毒基因重組而成；但是在應用過程中有很多弊病：(1)負載量低，特異性和靶向性差；(2)其本身具有免疫原性；(3)不易大規模生產，在臨床應用中受到限制的同時也帶來諸多安全隱患。同時，該類載體攜帶DNA容量有限，靶向特異性差，且難于大規模制備，以上缺陷均限制其在臨床上的廣泛應用。

發明內容