[發(fā)明專(zhuān)利]基于空心普魯士藍(lán)的熱刺激響應(yīng)型藥物釋放納米載體及其制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710376986.6
• 申請(qǐng)日: 2017-05-25
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107158382A
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-09-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 查正寶;陳華健;馬艷;王咸文;周俊紅;賀港
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 合肥工業(yè)大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61K41/00
• 分類(lèi)號(hào): A61K41/00;A61K9/51;A61K47/02;A61K47/10;A61K31/704;A61K31/4745;A61P35/00
• 代理公司: 安徽省合肥新安專(zhuān)利代理有限責(zé)任公司34101
• 代理人: 盧敏

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于納米材料技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種熱刺激響應(yīng)型藥物釋放納米載體及其制備方法。

背景技術(shù)

在癌癥治療中，化療是臨床治療癌癥的重要手段之一，而化療藥物由于其本身的細(xì)胞毒性，在殺滅癌細(xì)胞的同時(shí)，帶給患者的副作用也是巨大的，而且往往是全身性的毒副作用。刺激響應(yīng)釋放是一種既能降低毒副作用，又能提高藥物利用率的解決方法。隨著藥物納米載體研究的不斷推進(jìn)，刺激響應(yīng)型藥物釋放納米載體逐漸成為研究者們關(guān)注的重點(diǎn)。刺激響應(yīng)型藥物釋放納米載體是利用一種或多種生物相容的材料合成的具有在特定的外源性或內(nèi)源性刺激下進(jìn)行如質(zhì)子化、水解、超分子構(gòu)象變化或物理相變等響應(yīng)能力的納米載體，通過(guò)其裝載藥物可以達(dá)到在病變部位定點(diǎn)釋放的目的。外源性刺激包括熱、光、磁場(chǎng)等，內(nèi)源性刺激包括酶的濃度、pH值、氧化還原梯度等。

普魯士藍(lán)是一種生物相容性極好的材料，美國(guó)食品藥品管理局(Food and Drug Administration)認(rèn)證其為對(duì)人體無(wú)害物質(zhì)，并在2003年批準(zhǔn)其醫(yī)用于鉈中毒解毒劑。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，普魯士藍(lán)同時(shí)還具有很強(qiáng)的近紅外光吸收能力和較高的光熱轉(zhuǎn)換效率，是一個(gè)優(yōu)秀的光熱治療劑。目前將普魯士藍(lán)納米粒子用于刺激響應(yīng)型納米載體的研究少，其中具有代表性的是將普魯士藍(lán)納米粒子與藥物交聯(lián)的明膠結(jié)合，利用內(nèi)源性刺激——明膠水解酶作為刺激源，將與粒子結(jié)合的明膠水解，達(dá)到刺激響應(yīng)型藥物釋放的目的。但因?yàn)槊髂z水解酶在正常組織細(xì)胞同樣存在，藥物的選擇上也存在一定的限制性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是在于提供一種基于空心普魯士藍(lán)的熱刺激響應(yīng)型藥物釋放納米載體，以期望可以使其具有外源性刺激響應(yīng)型能力，避免對(duì)正常細(xì)胞的傷害，并同時(shí)適用于親水和疏水藥物。

本發(fā)明為解決技術(shù)問(wèn)題，采取如下技術(shù)方案：

本發(fā)明基于空心普魯士藍(lán)的熱刺激響應(yīng)型藥物釋放納米載體，其特點(diǎn)在于：所述納米載體是以空心普魯士藍(lán)納米粒子為外殼結(jié)構(gòu)，在所述外殼結(jié)構(gòu)的空心中填充有溫敏性材料；所需負(fù)載的藥物均勻混合于所述溫敏性材料中，從而構(gòu)成載藥納米載體；

利用所述溫敏性材料的固-液相變現(xiàn)象，實(shí)現(xiàn)藥物響應(yīng)釋放的方式為：在低于所述溫敏性材料熔點(diǎn)的溫度環(huán)境下，混合有藥物的溫敏性材料在所述空心普魯士藍(lán)納米粒子中呈固態(tài)，藥物不釋放；當(dāng)以外部刺激作用于納米載體時(shí)，所述空心普魯士藍(lán)納米粒子產(chǎn)生熱量，使內(nèi)部空心位置的溫度達(dá)到所述溫敏性材料熔點(diǎn)及以上時(shí)，混合有藥物的溫敏性材料在所述空心普魯士藍(lán)納米粒子中呈液態(tài)，而從空心普魯士藍(lán)納米粒子的介孔處溢出，實(shí)現(xiàn)藥物釋放。

優(yōu)選的，所述溫敏性材料為十四醇、石蠟、十五醇或十四酸。

所述外部刺激為光刺激、微波刺激、磁力刺激、超聲刺激或體熱引發(fā)的熱刺激。其中體熱引發(fā)的熱刺激是指當(dāng)人體溫度升高到高于溫敏性材料的熔點(diǎn)時(shí)，空心普魯士藍(lán)納米粒子的溫度同時(shí)升高，從而使內(nèi)部空心位置的溫度達(dá)到所述溫敏性材料熔點(diǎn)及以上。

本發(fā)明的納米載體同時(shí)適用于親水性或疏水性藥物，如阿霉素、喜樹(shù)堿、長(zhǎng)春花堿、紫杉醇、吉西他濱或卡培他濱等。

上述基于空心普魯士藍(lán)的熱刺激響應(yīng)型藥物釋放納米載體的制備方法，包括如下步驟：

(1)首先通過(guò)水熱法制備空心普魯士藍(lán)納米粒子；

(2)將熱敏性材料和藥物溶解在揮發(fā)性有機(jī)溶劑中，獲得混合溶液；將所述空心普魯士藍(lán)納米粒子分散到相同有機(jī)溶劑中，獲得納米粒子重懸液；

(3)將所述混合溶液和所述納米粒子重懸液混合后，攪拌，使部分溶有熱敏性材料和藥物的有機(jī)溶劑進(jìn)入空心普魯士藍(lán)納米粒子的空心中；然后升溫至所述有機(jī)溶劑的沸點(diǎn)以上，恒溫?cái)嚢瑁箍招钠蒸斒克{(lán)納米粒子內(nèi)部和外部的有機(jī)溶劑揮發(fā)完全，獲得分散于液態(tài)熱敏性材料中的載藥納米載體分散液；

(4)繼續(xù)恒溫，并在所述載藥納米載體分散液中加溫度不低于溫敏性材料熔點(diǎn)的去離子水，攪拌，然后離心分離，獲得載藥納米載體；室溫下，所述載藥納米載體中的熱敏性材料凝固。

以十四醇為例，上述制備方法包括如下步驟：

(1)首先通過(guò)水熱法制備空心普魯士藍(lán)納米粒子；

(2)將100～600mg十四醇溶解在6mL、1～2mg/mL藥物的甲醇溶液中，20～50℃下攪拌至混合均勻，獲得混合溶液；將5～30mg所述空心普魯士藍(lán)納米粒子分散到3mL甲醇溶液中，獲得納米粒子重懸液；