[發明專利]治療EBV+DLBCL和DLBCL的藥物及組合物

有效

• 申請號: 201710374159.3
• 申請日: 2017-05-24
• 公開（公告）號: CN107157978B
• 公開（公告）日: 2021-06-18
• 發明（設計）人: 吳亮;陳星光;胡蝶;汪小燕;王雨軒;王呈呈;廖有為;李成婧;牟暢;丁贛成;俞婧婷;張陸勇
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: A61K31/216
• 分類號: A61K31/216;A61K31/675;A61K31/704;A61K31/475;A61K31/573;A61K31/519;A61K31/7048;A61K31/7068;A61K31/166;A61K31/136;A61P35/00
• 代理公司: 南京鐘山專利代理有限公司 32252
• 代理人: 倪青華

本發明公開了一種治療EBV+DLBCL的藥物，藥物為咖啡酸苯乙酯及其衍生物。一種治療DLBCL的藥物組合物，藥物組合物包含咖啡酸苯乙酯及其衍生物和CHOP。一種治療DLBCL的藥物，藥物為咖啡酸苯乙酯及其衍生物。通過藥理試驗表明，CAPE在處理EBV+DLBCL細胞時，對細胞增殖具有明顯的抑制作用，CAPE在處理EBV?DLBCL細胞時，對細胞增殖同樣具有明顯的抑制作用；CAPE和CHOP聯用處理EBV+DLBCL細胞時，CAPE增強EBV+DLBCL細胞對CHOP的敏感性；CAPE和CHOP聯用處理EBV?DLBCL細胞時，CAPE增強EBV?DLBCL細胞對CHOP的敏感性；CAPE在處理Farage細胞移植瘤時，對瘤體生長有抑制作用。

技術領域

本發明涉及一種治療EBV+DLBCL和DLBCL的藥物及組合物，屬于生物醫藥技術領域。

背景技術

彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）是最常見的成人非霍奇金淋巴瘤(NHL)類型。在所有非霍奇金淋巴瘤中它的比例約占30%，年均發病率在7-8例/每10萬人次。包括環磷酰胺、阿霉素、長春新堿和潑尼松的標準化療方案(CHOP)已幫助超過40%的DLBCL患者獲得長期生存。此外，增加了利妥昔單抗的CHOP方案(R-CHOP)使得DLBCL患者的5年生存率提高到了接近60%。雖然隨著治療方案的進展，患者的預后已經取得了巨大的進步，但仍有大約三分之一的患者最終死于耐藥或疾病復發。

EB病毒（EBV）陽性彌漫性大B細胞淋巴瘤（EBV-positive diffuse large B-celllymphoma ，EBV+DLBCL）因其具有獨特的臨床病理特征及發病機制，在2008年修訂版造血和淋巴組織腫瘤世界衛生組織（WHO）分類中，將EBV+DLBCL分為一種獨立的疾病類型。將50歲以上的DLBCL伴EB病毒（EBV）感染的單克隆B細胞增殖性疾病同時滿足免疫功能健全和既往無淋巴瘤病史兩個條件定義為老年EBV陽性DLBCL，這部分患者預后較EBV陰性DLBCL差。但近年來認為EBV+DLBCL在年輕患者中發現的越來越多，其生物學行為與年齡＞50歲患者無顯著差別。因此，2016版分類則將其明確為一個疾病實體，并將“老年”改為“非特指（NOS）”。

DLBCL細胞是否感染EBV和DLBCL的預后相關。有報道稱EBV感染的B細胞淋巴瘤通常發生于老年人，免疫功能下降是主要原因。有學者評估了EBV陽性DLBCL的治療效果，發現EBV陽性的DLBCL具有更短的總生存期和無疾病進展生存期。EBV介導NF-κB通路持續激活，對DLBCL的存活非常重要。高IPI和Non-GCB表型的EBV陽性淋巴瘤患者預后更差。

目前，沒有統一的方案治療EBV+DLBCL。單一化療效果并不理想，傳統的化療方案CHOP（環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松）對EBV+DLBCL患者的治療效果也并不理想，現階段采用方案是利妥西單抗結合CHOP(R-CHOP)。有文獻表明，此方案可延長DLBCL患者壽命。然而，用此方案治療EBV+DLBCL的報道還比較欠缺。EBV特異性細胞毒性T淋巴細胞免疫療法，能成功阻止器官移植后淋巴瘤，并能治療與EBV相關的淋巴瘤，但這種方法沒有用于治療免疫功能正常的DLBCL患者。此外，丙戊酸(使組蛋白脫乙酰基，一種Ι類HDAC抑制劑)結合更昔洛韋的方法，比單一化療更能有效阻止EBV轉化的細胞增殖。蛋白酶抑制劑硼替佐米可治療漿細胞骨髓瘤，它阻斷NF-κB信號通路，促進EBV相關B細胞轉化。硼替佐米結合其他分子靶向藥物的應用，也許能治療EBV+DLBCL。總之，臨床上急需有效治療EBV+DLBCL和DLBCL的新藥或藥物組合物。咖啡酸苯乙酯(CAPE)是蜂膠的主要組成成分之一，其藥理作用有抗氧化、抗炎、抗腫瘤等方面。CAPE是NF-κB和HDAC特異性抑制劑，因此CAPE有可能用于治療包括EBV+DLBCL在內的DLBCL。

發明內容

CAPE，化學名：咖啡酸苯乙酯，是蜂膠的主要組成成分之一，藥理作用有抗氧化、抗炎、抗腫瘤等方面。

一種治療EBV+DLBCL的藥物，所述藥物為咖啡酸苯乙酯及其衍生物。