[發明專利]一種具有醛糖還原酶抑制活性的肉桂酸衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201710372369.9
• 申請日: 2017-05-24
• 公開（公告）號: CN107082754B
• 公開（公告）日: 2019-11-08
• 發明（設計）人: 陳河如;袁盛;李艷冰;李怡芳;何蓉蓉
• 申請（專利權）人: 廣州藥本君安醫藥科技股份有限公司
• 主分類號: C07C255/41
• 分類號: C07C255/41;C07C253/30;C07D207/16;C07C237/22;C07C231/14;A61K31/165;A61K31/277;A61K31/40;A61P3/10
• 代理公司: 廣州三環專利商標代理有限公司 44202
• 代理人: 王會龍

1.一種具有醛糖還原酶抑制活性的肉桂酸衍生物，其選自下列化合物：

1.1.3-N-(N-乙酰-O-芐基-D-絲氨酰)-α-氰基-3，4-二羥基肉桂酰丙二胺；

1.2.3-N-(N-乙酰-L-脯氨酰)-α-氰基-4-羥基肉桂酰丙二胺；

1.3.3-N-(N-新戊酰-L-脯氨酰)-α-氰基-4-羥基肉桂酰丙二胺；

1.4.3-N-(N-乙酰-L-亮氨酰)-α-氰基-4-羥基肉桂酰丙二胺；

1.5.3-N-(N-乙酰-L-苯丙氨酰)-α-氰基-4-羥基肉桂酰丙二胺；

1.6.3-N-(O-芐基-D-絲氨酰)-α-氰基-4-羥基肉桂酰丙二胺；

1.7.4-N-(N-乙酰-O-芐基-L-絲氨酰)-α-氰基-4-羥基肉桂酰丁二胺；

1.8.3-N-(N-乙酰-O-芐基-D-絲氨酰)-3,4-二羥基肉桂酰丙二胺；

1.9.3-N-(N-乙酰-O-芐基-D-絲氨酰)-α-氰基-3,4-二甲氧基肉桂酰丙二胺；

1.10.3-N-(N-乙酰-O-芐基-D-脯氨酰)-α-氰基-4-羥基肉桂酰丙二胺；

1.11.3-N-(N-新戊酰-D-脯氨酰)-α-氰基-4-羥基肉桂酰丙二胺；

1.12.4-N-(N-乙酰-L-脯氨酰)-α-氰基-4-羥基肉桂酰丁二胺；

1.13.4-N-(N-乙酰-D-脯氨酰)-α-氰基-4-羥基肉桂酰丁二胺；

1.16.3-N-(N-乙酰-L-丙氨酰)-α-氰基-4-羥基肉桂酰丙二胺；

1.18.3-N-(N-乙酰-D-亮氨酰)-α-氰基-4-羥基肉桂酰丙二胺；

1.19.3-N-(N-乙酰-L-纈氨酰)-α-氰基-4-羥基肉桂酰丙二胺；

1.20.3-N-(N-乙酰-D-纈氨酰)-α-氰基-4-羥基肉桂酰丙二胺；

1.21.3-N-(N-乙酰-L-酪氨酰)-α-氰基-4-羥基肉桂酰丙二胺；

1.22.3-N-(L-亮氨酰)-α-氰基-4-羥基肉桂酰丙二胺；

1.25.3-N-(N-乙酰-L-亮氨酰)-α-氰基-4-甲氧基肉桂酰丙二胺；

1.26.3-N-(N-乙酰-L-纈氨酰)-α-氰基-4-甲氧基肉桂酰丙二胺。

2.一種如權利要求1所述的具有醛糖還原酶抑制活性的肉桂酸衍生物的制備方法，其特征在于，該肉桂酸衍生物的合成包含以下五個步驟：

(1)取代肉桂酸的制備：取取代苯甲醛溶于適量溶劑，加入取代乙酸或其酸酐1.0～5.0倍摩爾量，醋酸銨0.2～3.0倍摩爾量，注射器稱取冰醋酸0.5-3.0倍摩爾量加入反應體系，反應瓶上接小型分水器、冷凝管、干燥管；于80～120℃油浴鍋中攪拌回流反應8～18h；反應畢，降至室溫，然后低溫下靜置，過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌三次，得黃色固體，為取代肉桂酸；

(2)N-叔丁氧?；Ｗo的取代肉桂酰二胺的制備：取取代肉桂酸溶于適量溶劑，加入1.0～3.0倍摩爾量的偶合試劑，-20～0℃下攪拌反應10～40min，隨后加入1.0～3.0倍摩爾量的N-叔丁氧酰基保護的二胺和有機堿，-20～0℃下攪拌反應30～60min，升溫至30～60℃，繼續攪拌反應24～36h；反應結束，旋蒸除去溶劑，濃縮物用硅膠柱層析純化，得N-叔丁氧?；Ｗo的取代肉桂酰二胺；

(3)取代肉桂單酰二胺的制備：取N-叔丁氧?；Ｗo的取代肉桂酰二胺溶于適量溶劑，緩慢加入5～20倍摩爾量的4M鹽酸溶液，0～40℃下攪拌反應3～6h；反應結束，旋蒸除去溶劑，凍干，得取代肉桂單酰二胺；

(4)N-?；?氨基酸的制備：取α-氨基酸溶于適量溶劑，加入1.0～5.0倍摩爾量的?；噭?，50～100℃下攪拌反應4-9h，旋蒸除去溶劑，濃縮物用高效液相色譜分離純化，得N-?；?氨基酸；

(5)肉桂酸衍生物的制備：取N-酰化α-氨基酸，溶于適量溶劑，加入1.0～3.0倍摩爾量的偶合試劑，-20～0℃下攪拌反應10～40min，得A液；另取取代肉桂單酰二胺溶于適量溶劑，加入3.0～5.0倍摩爾量有機堿，冷切至-30℃，攪拌下滴加A液，滴加完畢，保持該溫度，攪拌1h；升至室溫，繼續反應20～40h；反應結束，旋蒸去除溶劑；濃縮物用硅膠柱層析純化，得肉桂酸衍生物。