[發明專利]一種應用于肝癌化療聯合給藥的肝靶向pH敏感性納米粒子給藥系統及其制備方法

在審

• 申請號: 201710371043.4
• 申請日: 2017-05-26
• 公開（公告）號: CN107158404A
• 公開（公告）日: 2017-09-15
• 發明（設計）人: 張闖年;孔德領
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院生物醫學工程研究所
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K47/61;A61K31/704;B82Y5/00;B82Y40/00;A61P35/00;A61K31/337
• 代理公司: 寧波高新區核心力專利代理事務所(普通合伙)33273
• 代理人: 涂蕭愷

1.一種應用于肝癌化療聯合給藥的肝靶向pH敏感性納米粒子給藥系統，其特征在于：其是用具有pH敏感性的阿霉素修飾殼聚糖包載肝靶向性紫杉醇前藥制成；其中，按照質量分數計，所述的具有pH敏感性的阿霉素修飾殼聚糖中載有藥物阿霉素的量為5%～20%，所述的肝靶向性紫杉醇前藥中載有藥物紫杉醇的量為2%～20％；所述的應用于肝癌化療聯合給藥的肝靶向pH敏感性納米粒子給藥系統粒徑為100nm～350nm。

2.根據權利要求1所述的應用于肝癌化療聯合給藥的肝靶向pH敏感性納米粒子給藥系統，其特征在于：所述的pH敏感性的阿霉素修飾殼聚糖的結構式如下：

。

3.根據權利要求1或2所述的應用于肝癌化療聯合給藥的肝靶向pH敏感性納米粒子給藥系統，其特征在于：所述的肝靶向性紫杉醇前藥的結構式如下：

。

4.一種權利要求1-3所述的應用于肝癌化療聯合給藥的肝靶向pH敏感性納米粒子給藥系統的制備方法，其特征在于包含以下步驟：

步驟一、pH敏感性阿霉素修飾殼聚糖的制備；

將殼聚糖和對羧基苯肼溶解在1%醋酸溶液中，以1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和N-羥基琥珀酰亞胺的等摩爾比混合物為催化劑，室溫反應24h～72h，對水透析，凍干;將得到的凍干產品溶于二甲基亞砜，加入阿霉素，避光，室溫反應24h～72 h，對水透析，凍干，得到具有pH敏感性的阿霉素修飾殼聚糖，得到產品記為DOX-CTS;

步驟二、具有肝靶向性紫杉醇前藥制備；

將紫杉醇和琥珀酸酐溶于二氯甲烷，加入吡啶，室溫反應24h～72 h，旋干，柱純化，得到產品記為PTX-COOH；

將一端為羧基、另一端為叔丁氧基羰基保護氨基的聚乙二醇（記為HOOC-PEG-NH-Boc）和4-氨基苯基β-D-吡喃半乳糖苷溶于水中，以1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和N-羥基琥珀酰亞胺的等摩爾比混合物為催化劑，室溫反應24h～72 h，對水透析，凍干；將得到的凍干產品溶于N，N-二甲基甲酰胺，加入三氟乙酸，室溫反應24h～48 h，對水透析，凍干，得到產品記為Gal-PEG-NH₂；

將PTX-COOH和Gal-PEG-NH₂溶于乙酸乙酯，以N,N'-二環己基碳二亞胺和N-羥基琥珀酰亞胺的等摩爾比混合物為催化劑，室溫反應24h～72 h，過濾除去沉淀，對水透析，凍干，得到具有肝靶向性的紫杉醇前藥，產品記為Gal-PEG-PTX;

其中，步驟一和步驟二的先后順序可以進行置換；

步驟三、肝靶向pH敏感性納米粒子的制備；

將所述步驟二制備所得Gal-PEG-PTX溶于N，N-二甲基甲酰胺，再滴加到所述步驟一制備所得DOX-CTS的水溶液中，充分攪拌，超聲處理0.5h-2 h之后，對水透析3～7天，每天換水4次，凍干得到納米粒子，產品記為Gal-PEG-PTX/DOX-CTS NPs。

5.根據權利要求4所述的應用于肝癌化療聯合給藥的肝靶向pH敏感性納米粒子給藥系統的制備方法，其特征在于：

所述步驟一中的殼聚糖的濃度為0.5 mg/mL -5 mg/mL，分子量為2000～100000，脫乙酰度為80%～100%；

所述步驟一中的殼聚糖結構單元與對羧基苯肼的摩爾比為1:0.1～0.4；

所述步驟一中的殼聚糖結構單元與阿霉素的摩爾比為1:0.05～0.3；

所述步驟一中的殼聚糖結構單元與催化劑的摩爾比為1:1～1.2。

6.根據權利要求4或5所述的應用于肝癌化療聯合給藥的肝靶向pH敏感性納米粒子給藥系統的制備方法，其特征在于：

所述步驟二中的紫杉醇的濃度為5 mg/mL～30 mg/mL；

所述步驟二中的紫杉醇和琥珀酸酐的摩爾比為1:1～5；

所述步驟二中的紫杉醇和吡啶的摩爾比為1:5～20。