[發明專利]雷美替胺中間體的拆分方法

在審

• 申請號: 201710369618.9
• 申請日: 2017-05-23
• 公開（公告）號: CN107325066A
• 公開（公告）日: 2017-11-07
• 發明（設計）人: 韓保嘉;趙國磊;趙云萍
• 申請（專利權）人: 萬特制藥（海南）有限公司
• 主分類號: C07D307/77
• 分類號: C07D307/77
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本申請屬于藥物化學領域。

背景技術

（S）-2-（1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺是制備雷美替胺的關鍵中間體，雷美替胺是由日本五田公司研發的口服催眠藥物，是第一個應用于臨床治療失眠的褪黑激素受體激動劑。雷美替胺分子中含有一個手性中心，（S）-2-（1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺在經過丙酰化后即得到雷美替胺，所以制備高光學純度的（S）-2-（1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺對于控制雷美替胺立體異構體的意義十分重要。

，

（S）-2-（1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺的合成方法，已見到文獻資料報道的主要是高壓不對稱氫化的方法。日本專利JP11140073報道了以Ru₂Cl₄[(R)-BINAP]₂Net₃為手性催化劑，氫氣壓力在100atm下，不對稱還原（E）-2-（1，2，6，7-四氫-8H-茚并[5，4-b]呋喃-8-亞基）乙胺鹽酸鹽得到（S）-2-（1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺的鹽酸鹽，ee值為88.88%。經過在甲醇和丙酮的混合溶劑中重結晶兩次后得到ee值為100%的產品，還原和重結晶的總收率為68%。反應式如下：

。

另一方法，以2-（1，6二氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙酰胺為原料，Ru(OAc)2[(R)BINAP]為手性催化劑，不對稱還原得到（S）-2-（1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙酰胺，ee值為92%。在經過還原酰胺基后得到（S）-2-（1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺（JP11080106）。反應式如下：

以上不對稱催化還原的方法均采用了價格昂貴的手性均相釕催化劑，并且需要高壓氫化，實際生產中對生產設備的要求較高，安全性上存在不足。

發明內容

本申請的目的是以價格低廉具有光學活性的有機酸為拆分試劑拆分（±）-2-（1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺，制備其光學純的S異構體，使之操作簡便、安全、更適合工業化生產。

該方法包括：將（±）-2-（1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺與光學純的有機酸成鹽；加熱下，將（±）-2-（1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺有機酸鹽溶于適當的溶劑，冷卻析晶。

本申請采用的拆分試劑為光學純的有機酸，拆分（±）-2-（1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺，得到高光學純度的（S）-2-（1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺。這些有機酸包括L-(-)-蘋果酸、S-布洛芬、L-(-)-酒石酸、L-(-)-二本甲酰酒石酸、L-(-)-二對甲苯甲酰酒石酸、L-(-)-樟腦磺酸、D-(-)-扁桃酸等有機酸。光學有機酸的用量與被拆分的消旋體的摩爾比在1:1~1:1.5之間。

通過拆分試劑的作用，形成了對應的（S）-2-（1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺和（R）-2-（1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺的非對應異構體的有機酸鹽。利用在溶劑中溶解度不同來分離這些非對應異構體的有機酸鹽，將（±）-2-（1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺拆分，得到高光學純度的（S）-2-（1，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基）乙胺。

這里所用的溶劑包括，常用溶劑為：醇類，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇；酮類，丙酮、甲基異丁酮；脂類，乙酸乙酯、乙酸丁酯；芳烴，苯、甲苯、二甲苯；脂肪烴，正己烷、正庚烷、環己烷；醚類，乙醚、四氫呋喃、四氫吡喃、叔丁基甲基醚；乙腈；水；或上述混合溶劑；優選溶劑為水、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二異丙基醚或其混合物。

溶劑的用量的變化取決于溶劑的類型、溶解度和結晶溫度，因此，溶劑用量不能明確限定。根據所用溶劑和類型及其溶劑溫度，可適當選擇結晶溫度。