[發(fā)明專利]酒石酸阿福特羅的精制方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710369617.4
• 申請(qǐng)日: 2017-05-23
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107151219A
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-09-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳鵬;趙國(guó)磊;趙云萍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京萬(wàn)全德眾醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司
• 主分類號(hào): C07C231/24
• 分類號(hào): C07C231/24;C07C233/43;C07C51/43;C07C59/255
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

酒石酸阿福特羅是（R,R）阿福特羅L-酒石酸鹽，其化學(xué)名稱為N-[2-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]-甲酰胺，（2R,3R）-2,3二羥基丁二酸鹽（1：1鹽），并由式（1）代表：

。

酒石酸阿福特羅是由美國(guó)Sepracor公司研制開(kāi)發(fā)，于2007年4月在美國(guó)成功上市，其商品名為Brovana。酒石酸阿福特羅適用于慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者支氣管收縮的長(zhǎng)期維持治療。

本品為一種選擇性長(zhǎng)效β₂受體激動(dòng)劑，可激活體內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶，該酶能使三磷酸腺苷(ATP)轉(zhuǎn)化為3’-5’-環(huán)磷腺苷（cAMP），細(xì)胞內(nèi)cAMP量增加可松弛支氣管平滑肌，并能減少過(guò)敏性介質(zhì)從細(xì)胞，特別是肥大細(xì)胞中釋放。

酒石酸阿福特羅中的精制方法通常選擇水和有機(jī)溶劑的混合溶劑，然而根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果和專利US6472563公開(kāi)的重結(jié)晶結(jié)果來(lái)看，在高溫下，水會(huì)引起酒石酸阿福特羅部分結(jié)構(gòu)水解而導(dǎo)致雜質(zhì)增加，該雜質(zhì)為雜質(zhì)A，其結(jié)構(gòu)：

。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在提供酒石酸阿福特羅的精制方法，所要解決的技術(shù)問(wèn)題是降低降解雜質(zhì)A的含量，有效提高酒石酸阿福特羅的純度。

本發(fā)明有效控制酒石酸阿福特羅雜質(zhì)A降解的精制方法如下：先將異丙醇和水的混合溶劑加熱至50~80℃，停止加熱，降至一定溫度后加入酒石酸阿福特羅粗品，粗品溶解，得到橙黃色濾液，濾液降溫析晶，過(guò)濾，于35±5℃下常壓干燥，得到的固體再經(jīng)過(guò)上述過(guò)程精制一次，得到雜質(zhì)A≤0.1%，且有關(guān)合格的成品酒石酸阿福特。

所述異丙醇和水的混合溶劑的范圍為40：60~60：40（V/V）。

所述酒石酸阿福特羅粗品和混合溶劑的質(zhì)量體積比為：1g：5~15mL。

所述酒石酸阿福特羅粗品待混合液溫度降至65℃±5℃時(shí)加入。

所述濾液降溫析晶的溫度降至-10~10℃。

表1 酒石酸阿福特羅精制前后雜質(zhì)比較

與現(xiàn)有的技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明最大限度的減少了酒石酸阿福特羅在高溫水溶液中的保留時(shí)間，能夠有效地遏制主成分水解為雜質(zhì)A，制得酒石酸阿福特羅純度在99.60%以上（HPLC檢測(cè)），雜質(zhì)A小于0.3%，且每個(gè)雜質(zhì)峰均小于0.1%。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本申請(qǐng)作進(jìn)一步的說(shuō)明，但本申請(qǐng)的保護(hù)范圍并不局限于此。

實(shí)施例1：酒石酸阿福特羅粗品制備

將74.5g的N-（5 - （（R）-2-（芐基（（R）-1-（4-甲氧基苯基）丙-2-基）氨基）-1-羥基乙基）-2-（芐氧基）苯基）甲酰胺溶于800mL的乙醇中，通入氮?dú)猓尤?.0g10%的鈀碳，改通入氫氣；24h后，抽濾除去鈀碳，濾液于40℃下減壓濃縮，殘余物再用540mL的異丙醇溶解，加入19.0g的L-(-)-酒石酸，攪拌，并加熱至回流，待有大量固體析出，停止加熱，冷卻至10℃±5℃析晶，，抽濾，得到類白色濾餅，于40℃下鼓風(fēng)干燥12h，取出稱重50.5g，摩爾收率為78.9%，HPLC純度為93.83%，雜質(zhì)A為0.69%。

實(shí)施例12：酒石酸阿福特羅精制品制備

將300mL的異丙醇和300mL的水混合并倒入1L的三口瓶中，開(kāi)啟加熱和攪拌，待混合液溫度升至80℃，停止加熱，降溫至70℃后，快速加入酒石酸阿福特羅粗品，攪拌溶解，得到橙黃色濾液，濾液降至室溫后，轉(zhuǎn)移到冰浴，于5℃±5℃下析晶。過(guò)濾，濾餅于35±5℃下常壓干燥，得到的固體再經(jīng)過(guò)上述過(guò)程精制一次，得到25.3g的成品，摩爾收率為50.0%，HPLC純度為99.67%，雜質(zhì)A為0.14%。