[發明專利]一類多羥基酞嗪酮化合物、其制備方法及應用

有效

• 申請號: 201710369422.X
• 申請日: 2017-05-23
• 公開（公告）號: CN107082764B
• 公開（公告）日: 2018-11-02
• 發明（設計）人: 梁發香;丁燕伶
• 申請（專利權）人: 上海銳聚恩新藥研發有限公司
• 主分類號: C07D237/32
• 分類號: C07D237/32;A61K31/502;A61P13/08;A61P35/00;A61P15/00;A61P1/04;A61P29/00;A61P19/10;A61P25/28;A61P25/16;A61P19/02;A61P27/02;A61P9/00
• 代理公司: 常州市權航專利代理有限公司 32280
• 代理人: 黃晶晶

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及一類多羥基酞嗪酮化合物、其制備方法及應用，所述多羥基酞嗪酮化合物的化學結構通式如式(I)所示。本發明首次公開了多羥基酞嗪酮化合物具有良好的ERβ受體激動效果，有望開發出新型的ERβ受體激動劑。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及一類多羥基酞嗪酮化合物、其制備方法及應用。

背景技術

雌激素受體屬于類固醇核受體，是由配體誘導的核轉錄因子的受體。雌激素受體是一種重要的細胞調節蛋白，它通過內源性雌激素在眾多的生理過程中起著至關重要的作用，包括女性第二性征發育和維護，包括肌肉和骨骼的質量等。內源性甾體雌激素一般被稱為女性性激素，包括雌二醇。雌二醇是在女性血清中發現的主要的甾體雌激素，它主要由卵巢分泌的。

雌激素受體(ER)包括受體亞型ER-α(雌激素受體α)和ER-β(雌激素受體β)。此外還有與雌激素受體結構密切相關的受體(ERRs)，如ERR-α，ERR-β和ERR-γ。類固醇類核受體在身體生理功能中起著重要作用，其中包括有關電解質和水平衡的轉錄動態平衡、生長發育、傷口愈合、生育、應激反應、免疫功能和認知功能。因此，化合物具有調節(即拮抗劑，激動劑，部分拮抗劑，部分激動劑)類固醇核受體活動的調節劑都具有治療和預防受類固醇核受體活動影響的疾病。例如，雌激素受體ER-β存在于腦、骨骼、免疫系統、胃腸道、肺、卵巢、子宮內膜、前列腺、血管系統、泌尿生殖道、涎腺等組織中。因此，有關這些組織的病癥可通過ER-β受體選擇性配體調節劑來治療。ER-β可通過與雌激素受體ER-α異二聚而對ER-α受體起到拮抗劑的作用。例如，ER-β受體激動劑可以阻止雌激素受體ER-α在前列腺癌和乳腺癌組織中促進腫瘤的增生的作用。

眾所周知，內源性雌激素對絕經前婦女的血管系統的影響巨大，對心肌也具有保護作用。雌激素直接影響各種血管組織舒張功能(即降低血管收縮或血管張力)，降低全身血管阻力，改善微血管循環。雌激素還減少血管細胞增殖和遷移，降低血管反應性、粘性，減緩血管的纖維化。ER-β受體激動劑可能對高血壓和各種其他心血管疾病如動脈粥樣硬化和充血性心力衰竭有治療效用。

ER-β受體激動劑也具有抗氧化活性。在體內氧化磷酸化的過程中，會產生各種活性氧自由基，超氧(O₂·^-)和過氧化氫(H₂O₂)等不穩定分子。這些活性氧與內源性大分子如DNA、脂類和蛋白質產生各種氧化反應而損害其功能。隨著時間的推移這氧化損傷積累會導致各種與年齡有關的病癥。例如，神經退行性疾病包括老年癡呆癥、帕金森病、亨廷頓氏病，多發性硬化癥，肌萎縮性側索硬化癥，多種類型的癌癥，包括前列腺和結腸、中風等血管疾病和各種年齡相關的動脈粥樣硬化等。抗壞血酸(維生素C)，來自紅酒的茶多酚和源自大豆產品的染料木黃酮與香豆雌酚等植物雌激素分子具有消除體內活性氧的功能。ERβ受體激動劑是多酚類化合物，具有抗氧化活性。很多文獻與專利報道了非甾體類小分子ERβ受體激動劑，但多羥基酞嗪酮化合物作為ERβ受體激動劑還沒有報道。

發明內容

為了克服現有技術中所存在的問題，本發明的目的在于提供一類新的多羥基酞嗪酮化合物。

為了實現上述目的以及其他相關目的，本發明采用如下技術方案：

一類多羥基酞嗪酮化合物，其化學結構通式如式(I)所示：

其中R₁、R₂、R₃、R₄各自獨立的為氫、羥基、C₁～₃烷氧基或鹵素；R₅為氫、C₁～₄烷基、C₁～₄鹵代烷基、苯基或氰基；R₆為氫或鹵素。所述鹵素為氟、氯或溴。