[發明專利]曲尼斯特的新應用

在審

• 申請號: 201710368322.5
• 申請日: 2017-05-23
• 公開（公告）號: CN108938617A
• 公開（公告）日: 2018-12-07
• 發明（設計）人: 周榮斌;江維;黃億
• 申請（專利權）人: 中國科學技術大學
• 主分類號: A61K31/196
• 分類號: A61K31/196;A61P25/16;A61P25/24;A61P25/28;A61P19/06;A61P17/16;A61P17/00;A61P9/10;A61P11/00;A61P1/16;A61P29/00;A61P31/00;A61P3/00
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 趙青朵

本發明屬于藥物化學領域，本發明提供了曲尼斯特的新應用，尤其是曲尼斯特在制備治療NLRP3炎癥小體相關疾病的藥物中的應用。實驗表明曲尼斯特能通過特異性抑制NLRP3炎癥小體的活化，減少IL?1β和IL?18的成熟分泌來阻斷肥胖的發生發展，從而預防和治療二型糖尿病。同時還能很好的治療NLRP3炎癥小體的激動劑尿酸鹽結晶(MSU)堆積導致的腹膜炎和痛風，以及NLRP3突變所導致的Muckle Wells綜合征。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及曲尼斯特的新應用，尤其是涉及曲尼斯特在制備預防或治療NLRP3炎癥小體相關疾病的藥物中的應用。

背景技術

NLRP3是存在于胞內的模式識別受體NOD樣受體(NLRs)家族中的重要一員，包含三個結構域，分別為LRR結構域，NATCH結構域和PYD結構域。在受到外源的病原相關分子模式(如細菌，真菌)或危險相關分子模式(如尿酸鹽結晶，飽和脂肪酸)刺激時，NLRP3招募接頭蛋白ASC(含有CARD的凋亡相關斑點樣蛋白)和caspase-1前體形成一個多聚復合物，稱之為NLRP3炎癥小體。NLRP3炎癥小體組裝后，發生自剪切，形成具有剪切活化的caspase-1，進而誘導IL-1β和IL-18的成熟分泌，介導免疫應答及炎癥反應，維持機體的免疫穩態。但是，當NLRP3炎癥小體的活化失調時，與多種疾病的發生發展密切相關。比如說腸炎(Siegmund etal.,2001,Proc Natl AcadSci USA.)、肝炎(Negash et al.,2013,PLoSPathog)、硅肺(Dostert et al.,2008,Science)、紫外線所誘導的皮膚曬傷(Watanabe et al.,2007,JInvestig D ermatol.；Feldmeyer et al.,2007,CurrBiol)和接觸性超敏反應(Watanabeet al.,2007,J InvestigDermatol；Sutterwala et al.,2006,Immunity)、膿毒血癥(Maoet al.,2013,Cell Res)、腫瘤(Ghiringhelli et al.,2009,Nat Med；Allen et al.,2010,J Exp Med)、阿爾海默(Halle et al.,2008,Nat Immunol)、帕金森病(Yan et al,2015,Cell)、抑郁癥(Zhang et al,Int J Neuropsychopharmacol，2015)、二型糖尿病(Zhou et al.,2010,Nat Immunol；Yan et al.,2013,Immunity)和動脈粥樣硬化(Duewellet al.,2010,Nature)等。這表明NLRP3炎癥小體是治療這些疾病的潛在靶標。

目前臨床治療NLRP3炎癥小體相關疾病的藥物主要集中在靶標IL-1上，包括IL-1受體抗激動劑阿那白滯素(anakinra)、IL-1單克隆抗體康納單抗(canakinumab)以及IL-1受體誘導劑利納西普(rilonacept)(Dinarello et al.,2012,Nat Rev Drug Disco)。這些靶標IL-1的藥物雖然對一些疾病有所療效(Dinarello et al.,2013,SeminImmunol)，但是IL-1并不是NLRP3炎癥小體活化后產生的唯一效應分子，也不是NLRP3炎癥小體誘導相關疾病發生的唯一途徑，因此，靶標IL-1的藥物并不能有效治療所有NLRP3炎癥小體相關疾病。此外，IL-1不僅僅來源于NLRP3炎癥小體，其他炎癥小體(如NLRP1，NLRC4)的活化也能引起IL-1的成熟分泌。因此，與靶標IL-1及其受體的干預手段相比，靶向NLRP3炎癥小體活化的干預手段則能從根本上抑制IL-1、IL-18、IL-33和HMGB1等介導的疾病，取得更好更特異的治療效果，因此將NLRP3作為一個潛在靶標更有價值。靶向NLRP3炎癥小體來治療相關疾病也更有意義。