[發明專利]一種阿扎胞苷晶型Ⅰ的制備方法

有效

• 申請號: 201710366826.3
• 申請日: 2017-05-23
• 公開（公告）號: CN108929355B
• 公開（公告）日: 2022-03-15
• 發明（設計）人: 郭猛;余孔強;宋開鎮;邵磊;夏春光;張喜全
• 申請（專利權）人: 正大天晴藥業集團南京順欣制藥有限公司;正大天晴藥業集團股份有限公司;連云港潤眾制藥有限公司
• 主分類號: C07H19/12
• 分類號: C07H19/12;C07H1/06
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• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種阿扎胞苷晶型I的制備方法。本發明通過將阿扎胞苷粗品于包括極性非質子性溶劑、C_2?4醇和水的三類溶劑的混合溶劑中重結晶，獲得了純度高、雜質含量低、幾乎無溶劑殘留的阿扎胞苷晶型I。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，涉及一種阿扎胞苷晶型Ⅰ的制備方法，具體而言涉及使用包括三類溶劑的混合溶劑制備阿扎胞苷晶型Ⅰ。

背景技術

阿扎胞苷(azacitidine)是一種胞嘧啶核苷類似物，其作為核苷代謝抑制劑，2004年在美國上市，商品名為Vidaza，用于治療所有骨髓增生異常綜合癥的FAB分型，包括難治性貧血、難治性貧血伴環形鐵幼細胞、難治性貧血伴原始細胞增多、慢性粒單核細胞白血病、難治性貧血伴原始細胞增多轉化型。

目前阿扎胞苷的合成主要采用以下方法，該路線有多篇文獻進行了公開，

目前阿扎胞苷的晶型也有多篇文件進行了公開。其中，WO2004082619公開了阿扎胞苷的多種晶型，包括單一晶型、混合晶型、假多晶型，也公開了相應晶型的制備方法。其中阿扎胞苷晶型Ⅰ是通過在DMSO/甲醇共溶劑體系中重結晶制備得到，具體步驟包括阿扎胞苷粗品先溶于DMSO中，再加入甲醇，-20℃下緩慢結晶得到晶型Ⅰ。

由于阿扎胞苷存在多種晶型，為了更穩定地制備阿扎胞苷晶型Ⅰ，專利文獻US2004186284改進了阿扎胞苷晶型Ⅰ的制備方法，該方法為在優選極性非質子性溶劑的主要溶劑和優選C_2-5醇或脂肪酮或烷基腈的共溶劑中重結晶。

然而US2004186284的改進方法還存在一些問題，例如雜質控制不理想、溶劑殘留高。

本發明提供了一種阿扎胞苷晶型Ⅰ的制備方法，可有效克服現有技術中的缺陷。

發明內容

本發明提供了一種阿扎胞苷晶型Ⅰ的制備方法，包括將阿扎胞苷粗品于包括三類溶劑的混合溶劑中重結晶，所述三類溶劑分別為極性非質子性溶劑、C_2-4醇和水。

所述方法中，上述阿扎胞苷粗品的純度大于70％或大于80％或大于90％或大于95％。

所述方法中，極性非質子性溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基亞砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的一種或兩種以上；優選二甲基亞砜(DMSO)。

所述方法中，C_2-4醇選自乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇中的一種或兩種以上；優選乙醇。

所述方法中，水優選為純化水。

所述方法中，極性非質子性溶劑:C_2-4醇:水的體積比為1:(2-12):(1-7)，更優選1:(4-8):(3-5)，最優選1:(5-7):(4-4.5)。具體的，DMSO:乙醇:水的體積比為1:(2-12):(1-7)，更優選1:(4-8):(3-5)，最優選1:(5-7):(4-4.5)。

所述方法中，阿扎胞苷粗品(單位為g):混合溶劑(單位為ml)的比例為1:25-150，優選1:35-100，最優選1:40-60。

所述方法中，重結晶包括：阿扎胞苷粗品在包括三類溶劑的混合溶劑中溶清，溶清的溫度為40℃-回流溫度或50℃-回流溫度或40℃-80℃或50℃-60℃。可選的是在攪拌下溶清。

所述方法中，重結晶包括在-20～10℃下進行析晶，優選-5～10℃下進行析晶，最優選0～5℃下進行析晶，析晶時間為0.5-20h，優選1-10h，最優選1-2h，之后可進一步分離得到阿扎胞苷晶型Ⅰ。所述析晶的方法包括在攪拌或靜置析晶等常規析晶方法，可選的是加入晶型Ⅰ的晶種促進析晶。所述分離的方法包括離心或過濾等常規分離方法。