[發明專利]生物細胞芯片高通量、高內涵、并行成像裝置及篩選系統

有效

• 申請號: 201710366402.7
• 申請日: 2017-05-23
• 公開（公告）號: CN107254406B
• 公開（公告）日: 2019-07-05
• 發明（設計）人: 毛珩
• 申請（專利權）人: 北京大學
• 主分類號: C12M1/36
• 分類號: C12M1/36;C12M1/34
• 代理公司: 北京匯智勝知識產權代理事務所(普通合伙) 11346
• 代理人: 石輝

本發明公開了一種生物細胞芯片高通量、高內涵、并行成像及篩選系統，該成像裝置包括樣本臺、光源組件、一級成像組件、二級成像組件和探測器，一級成像組件通過共光軸成像的方式對生物細胞芯片的細胞島陣列區域在第一成像面整體完成第一次成像，第一成像面上的第一次成像圖像包括以陣列形式隔開布置的第一孔有效區域；二級成像組件通過分光路成像的方式對各第一孔有效區域在探測器的探測面上分別完成第二次成像，探測器的探測面上的第二次成像圖像包括以陣列形式隔開布置的第二孔有效區域，并且相鄰兩第二孔有效區域的間隙由二級預設放大倍率確定。發明可實現對生物細胞芯片各孔有效區域的無間隙成像，最大化相機像素的利用率，由此開展高通量、高內涵、并行成像和篩選。

技術領域

本發明涉及成像技術領域，特別是涉及一種生物細胞芯片高通量、高內涵、并行成像裝置及篩選系統。

背景技術

術語解釋：“高通量”對應的是“大視場”，“高內涵”對應的是“高分辨率”，“并行”對應的是的“多孔同步”成像。

高通量高內涵篩選技術是指在保持細胞結構和功能完整性的前提下，同時檢測樣品對細胞形態、生長、凋亡、代謝途徑及信號轉導等各個環節的影響，確定其生物活性和潛在毒性。與蛋白等分子水平篩選相比，細胞水平的篩選免去了對靶標蛋白的純化，使靶標蛋白的構象及所處的環境更接近天然的生理狀態。因此，高內涵篩選技術已經是藥物篩選、功能基因的篩選以及生命科學其它研究必不可少的研究工具。其中，近年來發展最快、最有應用前景的技術是細胞芯片。

細胞芯片中的細胞生長在具有微納米結構的器件上，與此同時，各種化學、生物、機電等不同種類刺激可以按照某種時空可控方式作用于細胞，其效果可以通過觀察細胞的形態或者內在信號變化來表征。細胞芯片發展得益于細胞生物學本身和微納米技術的進步。一方面，細胞的種類、數目乃至甚至生長維度等培養技術不斷地成熟，推動著多細胞芯片、3D培養芯片，甚至器官芯片的發展。更重要的是，細胞芯片可以充分發揮細胞這一生物體基本的結構和功能單位的特點，使得諸多細胞生物學成熟技術，如免疫熒光、RNAi技術、CRISPR/Cas9等靶向基因編輯技術等可以整合使用，極大地提高研究效率。另一方面，微納米器件結構和功能的不斷多樣化，使得芯片上的細胞的生長微環境更像體內，與此同時，光機電等信號的刺激和檢測也極大地豐富細胞的干預研究乃至表征效率。其中，最具有代表性的工作就是斯坦福大學的Steven Quake開發的微流控芯片技術。與其它高通量篩選技術一樣，細胞芯片技術也有各自的優缺點。需要根據研究目的、細胞種類、轉染效率等諸多因素做出最優選擇，同時也需要在通量與準確性兩個相互矛盾的參數中做出妥協選擇。理想篩選情況當然是高通量及高準確性兼顧。篩選通量容易理解，準確性主要是指芯片上細胞相對于人體體內對應細胞的生理和病理狀態差別。最后就是，與細胞芯片整合使用的干擾技術或者檢測方法的兼容程度和方便程度。前面提到的多細胞芯片、器官芯片和微流控芯片等現有細胞芯片技術，甚至未來一段時間該方向的發展趨勢，將無一不是圍繞提高通量、準確性等這些要素展開。

由于化合物在分子量、親水-憎水性等方面存在巨大差異，在評估它們藥效的同時，又要控制點之間交叉污染是非常有挑戰性的工作，因此，化合物芯片一直是細胞芯片領域的難點。早在2004年，MIT的David M.Sabatini教授和哥倫比亞大學Brent R.Stockwell實驗室就開始嘗試過利用可降解材料包被不同化合物來制備化合物芯片。2008年，加州大學伯克利分校Douglas S.Clark和倫斯勒理工學院Jonathan S.Dordick實驗室，進一步將細胞和化合物混合點印在芯片上。由于這些芯片加工復雜、假陰性太高，很難大規模推廣使用。