[發明專利]一種依達拉奉有關物質的制備方法

有效

• 申請號: 201710366096.7
• 申請日: 2017-05-23
• 公開（公告）號: CN107098860B
• 公開（公告）日: 2019-08-16
• 發明（設計）人: 潘存青;齊承亮;張順林;張麗;曹耀國
• 申請（專利權）人: 安徽天洋藥業有限公司
• 主分類號: C07D231/26
• 分類號: C07D231/26
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于化學醫藥領域，具體涉及一種依達拉奉二聚體和三聚體的制備方法。本發明提供的依達拉奉有關物質的制備方法為：將依達拉奉加入有機溶劑中，加入碳酸鹽，高壓微波條件下反應，同時制得依達拉奉二聚體和三聚體。本發明制備方法反應時間短，溶劑友好，對儀器損耗小，大大縮短了反應時間，節約了時間成本，同時一步制得兩種依達拉奉有關物質，提高了原料利用率。

技術領域

本發明屬于化學醫藥領域，具體涉及一種依達拉奉二聚體和三聚體的制備方法，即4,4'-雙-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑啉酮) 和3,3',5'-三甲基-1,1'',2'-三苯基-1H,1''H-[4,4'：4',4''-三吡唑] -3',5,5''（2'H,4H,4''H）-三酮的制備方法。

背景技術

依達拉奉（式Ⅰ，3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮）是日本三菱株式會社研發的中樞神經用藥，于2001年4月獲日本厚生省批準上市。依達拉奉是一種抗氧化以及自由基清除藥物，臨床主要用于腦出血、 腦梗死治療，其具有強大的自由基清除功能，能夠有效地對神經起到保護作用，這對于治療急性腦梗死具有重要的臨床意義。另外，其還可用于放射性腦水腫、創傷性蛛網膜下隙出血、原發性腎病綜合征、血管源性帕金森綜合征、充血性心力衰竭、脊髓損傷、病毒性心肌炎、急性百草枯中毒、一氧化碳中毒、周圍性面神經炎等的治療。

依達拉奉在臨床上主要以注射劑型使用，在生產、貯藏和使用過程中由于高溫滅菌等因素影響，可能產生相應的有關物質，導致藥品質量下降。

已有報道的二聚體（式Ⅱ）、三聚體（式Ⅲ）是依達拉奉原料藥和制劑中存在的主要雜質，常作為質量標準中特定的有關物質進行定性和定量分析，所以研究二聚體和三聚體的制備方法具有重要的意義。

現有技術CN104098512以依達拉奉與過氧化氫反應制得二聚體，該方法反應時間較長，收率很低，同時過氧化氫的使用對儀器損耗大。

現有技術CN106432082以依達拉奉與二氧化錳反應制得三聚體，該反應具有操作繁瑣，溶劑不友好，后處理復雜等缺點。

依達拉奉二聚體、三聚體作為依達拉奉的有關物質，在定量及定性分析過程中用量很少，但其價格昂貴，制備過程中，反應時間長，操作繁瑣，原料利用率低。因此，目前仍存在著改進依達拉奉有關物質制備方法的需求，以期得到一種反應時間短，環境友好，對設備損耗小的雜質制備方法。目前尚未有一步制得二聚體和三聚體的文獻報道。

發明內容

現有技術中，依達拉奉雜質的制備方法中，均是以氧化劑促進二聚體或三聚體的形成。本發明的發明人嘗試在常規條件下，以碳酸鹽，碳酸氫鹽，磷酸鹽，磷酸氫鹽，硫酸鹽等為催化劑，通過改變反應溫度及時間來制備依達拉奉二聚體或三聚體，均未獲得成功。本領域技術人員可知，高壓微波具有加速分子碰撞，縮短反應時間的特點。然而，本發明的發明人經過大量的實驗，意外的發現，以非氧化性的碳酸鹽為催化劑，在微波條件下，不僅實現了上述反應，還同時以高收率得到了依達拉奉二聚體和三聚體，實現了一步制備兩種依達拉奉有關物質。由于依達拉奉二聚體，三聚體作為質量標準中特定的有關物質，用量少，單次使用不超過10mg，因此，高壓微波條件下的制備方法可以滿足用量需求。

本發明的目的在于，提供一種同時制備兩種依達拉奉有關物質的制備方法。

一方面，本發明提供了一種依達拉奉有關物質的制備方法，將依達拉奉加入有機溶劑中，加入碳酸鹽，高壓微波條件下反應，制得如式II所示的依達拉奉二聚體和式III所示的依達拉奉三聚體，

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進一步地，所述有機溶劑為乙醇，甲醇，乙腈，異丙醇中的一種或幾種。

更進一步地，所述有機溶劑為乙醇。乙醇條件下，更有利于二聚體和三聚體的生成。