[發明專利]基于腸道上皮細胞頂側OCTN2轉運體的口服靶向納米粒

有效

• 申請號: 201710365999.3
• 申請日: 2017-05-22
• 公開（公告）號: CN107176911B
• 公開（公告）日: 2019-07-26
• 發明（設計）人: 孫進;何仲貴;寇龍發
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07C227/18
• 分類號: C07C227/18;C07C229/22;A61K9/51;A61K47/32;A61K47/18;A61K45/00;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司 21207
• 代理人: 靳玲

1.一種硬脂酰-L-肉毒堿的納米粒，其特征在于，由藥物、靶向修飾材料、納米載體材料組成，其質量比為1：0.1～8：20，所述的納米載體材料為聚乳酸-羥基乙酸共聚物、聚乳酸、聚己內酯中任一種難溶性聚合物材料，所述的藥物為紫杉烷類，所述的靶向修飾材料為硬脂酰-L-肉毒堿，靶向修飾材料的修飾比例5-10％，其結構式如下：

2.如權利要求1所述的硬脂酰-L-肉毒堿的納米粒，其特征在于，所述的硬脂酸為十四酸、十六酸或十八酸。

3.如權利要求1或2所述的硬脂酰-L-肉毒堿的納米粒，其特征在于，所述的硬脂酰-L-肉毒堿的制備方法包括如下步驟：

(a)L-肉毒堿的保護

將L-肉毒堿和溴化芐以加入DMF中攪拌均勻，加熱至110-130℃，攪拌條件下反應2-6小時，減壓蒸餾除去溶劑DMF及未反應的溴化芐，即得L-肉毒堿芐酯；

(b)硬脂酰氯的合成

將硬脂酸、加入二氯甲烷中攪拌溶解，逐滴加入草酰氯，攪拌條件下反應0.5-2小時，減壓蒸餾除去溶劑二氯甲烷及未反應的草酰氯，即得硬脂酰氯；

(c)硬脂酰-L-肉毒堿芐酯的合成

將上述所得到的L-肉毒堿芐酯和硬脂酰氯加入乙腈中攪拌均勻，加熱至40-50℃，攪拌條件下反應12–36小時，減壓除去乙腈，采用二氯甲烷：甲醇的流動相進行柱分離，得到硬脂酰-L-肉毒堿芐酯；

(d)脫保護

將上述所得的硬脂酰-L-肉毒堿芐酯溶于甲醇中攪拌均勻，加入10％鈀碳還原劑硬脂酰-L-肉毒堿芐酯，加熱至25-35℃，在H₂保護條件下反應3-6小時，將反應液過濾除去鈀碳，在減壓蒸餾條件下除去溶劑甲醇，即得硬脂酰-L-肉毒堿。

4.如權利要求3所述的硬脂酰-L-肉毒堿的納米粒，其特征在于，步驟(a)中，L-肉毒堿和溴化芐的摩爾比為：1：1～1.4。

5.如權利要求3所述的硬脂酰-L-肉毒堿的納米粒，其特征在于，步驟(b)中，硬脂酸和草酰氯摩爾比為：1：1～1.4。

6.如權利要求3所述的硬脂酰-L-肉毒堿的納米粒，其特征在于，步驟(c)中，L-肉毒堿芐酯和硬脂酰氯的摩爾比為：1：0.8～1.2,二氯甲烷：甲醇為：15～40：1。

7.如權利要求3所述的硬脂酰-L-肉毒堿的納米粒，其特征在于，步驟(d)中硬脂酰-L-肉毒堿芐酯：10％鈀碳還原劑重量比為1：0.1～0.4。

8.如權利要求1所述的納米粒的制備方法，其特征在于，將藥物、靶向修飾材料以及納米載體材料同時溶于與水不互溶的有機溶劑，所述的有機溶劑為二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯，將其與一定比例的水相混合，以50～300w的功率探頭超聲3～10min，每次聲3s，停止2s，得到均勻的納米乳，揮去有機溶劑，離心，0.80μm濾膜過濾，得到載藥納米粒溶液；超速離心后，棄去上清液，加入去離子水分散，重復操作三次，洗去表面活性劑，其中油水相比例為1：1～1：10，所述水相為濃度0.1～10％的表面活性劑水溶液，所述的表面活性劑為聚乙烯醇、Tween80、泊洛沙姆188或聚乙二醇1000維生素E琥珀酸酯。

9.權利要求1或2所述的硬脂酰-L-肉毒堿的納米粒在制備口服靶向納米藥物中的應用。