[發(fā)明專利]作為mTOR抑制劑的吡嗪并[2,3-c]喹啉-2（1H）-酮類化合物的制備及用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710365965.4
• 申請日: 2017-05-23
• 公開（公告）號: CN108948003B
• 公開（公告）日: 2021-06-25
• 發(fā)明（設計）人: 向榮;范艷;郭慶祥;李永濤;張超;黃志;王鑫;劉艷華
• 申請（專利權）人: 南開大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/4985;A61K31/5377;A61K31/506;A61P35/00;A61P29/00;A61P37/02;A61P9/10;A61P3/10;A61P3/00
• 代理公司: 北京睿智保誠專利代理事務所(普通合伙) 11732
• 代理人: 周新楣

1.式(Ⅱ)化合物或其可藥用鹽

其中：

R¹和R⁶選自氫；

R³是

R⁴選自氫、氟；

R⁵是

所述的式(II)化合物，i＝0時，其中：當j＝1時，k＝0或1，當j＝2時，k＝0；

i＝1時，j＝1，k＝0或1；

n為0到4的整數(shù)。

2.一種制備如權利要求1所述的式(II)化合物的方法，

其中：

PG選自Boc、Cbz、PMB、Bn；

X選自Cl、Br、I；

R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶、n、i、j、k是如權利要求1中式(II)化合物所定義的；

所述方法包含以下步驟：

通式化合物(Ⅲ)和通式化合物(Ⅳ)以摩爾比1:1溶于有機溶劑中，然后加入有機堿，室溫攪拌6-12小時，加入水稀釋后過濾得化合物(Ⅴ)，化合物(Ⅴ)在還原劑的作用下得化合物(Ⅵ)，化合物(Ⅵ)與化合物(Ⅶ)摩爾比1:1.1溶于有機溶劑中室溫攪拌1-10小時，然后加入縮合劑和有機堿，室溫攪拌5-10小時得化合物(Ⅷ)，在還原劑或強酸的作用下化合物(Ⅷ)脫去保護基得化合物(Ⅸ)，化合物(Ⅸ)與化合物Ⅹ在有機堿或無機堿的作用下，0-100攝氏度，反應5-12小時得化合物(Ⅸ)，化合物(Ⅸ)與化合物(Ⅻ)摩爾比1:1.5溶于有機溶劑中，加入鈀催化劑和有機堿或無機堿，70-100攝氏度反應8-12小時得化合物(II)；所述的有機溶劑選自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、乙酸乙酯、正己烷、環(huán)己烷、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、N，N-二甲基集酰胺、二甲基亞砜；所述的有機堿選自三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、1，8-二氮雜環(huán)[5，4，0]十一烯-7；無機堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀；所述的還原劑選自鐵粉/氯化銨、鐵粉/醋酸、鋅粉/醋酸、鈀碳氫氣、鈀碳甲酸銨；所述強酸選自鹽酸、三氟乙酸；所述催化劑選自醋酸鈀、四(三苯基膦)鈀、雙(三苯基膦)二氯化鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀、[1，1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀。

3.一種藥物組合物，其包含權利要求1所述的化合物或其可藥用鹽以及可藥用的載體或賦形劑。

4.如權利要求1所述的化合物或權利要求3所述的藥物組合物在制備治療與mTOR激酶相關的疾病的藥物中的用途，所述疾病為癌癥，其包括給有需要的個體施用權利要求1所述的化合物或權利要求3所述的藥物組合物。

5.如權利要求1所述化合物或其可藥用鹽在制備治療癌癥的藥物中的用途，其包括向有需要的患者給予有效量的權利要求1所述的化合物或其可藥用鹽。

6.根據(jù)權利要求4所述的用途，其特征在于，所述的癌癥選自乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宮頸癌、食道癌、睪丸癌、胃癌、皮膚癌、肺癌、骨癌、結腸癌、胰腺癌、甲狀腺癌、膽道癌、小腸癌、結腸-直腸癌、大腸癌、直腸癌、腦與中樞神經系統(tǒng)的癌癥、神經母細胞瘤、大細胞癌、濾泡癌、表皮樣癌、精原細胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌、腎癌、何杰金氏病、毛發(fā)細胞癌和白血病。