[發(fā)明專利]一種TTX魚肝油乳劑

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710364807.7
• 申請日: 2017-05-22
• 公開（公告）號: CN107115298A
• 公開（公告）日: 2017-09-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 黃海楓;馮子龍;范奕輝;黃致強(qiáng)
• 申請（專利權(quán)）人: 黃海楓
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K35/60;A61P25/36;A61P29/00;A61K31/529
• 代理公司: 北京路浩知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司11002
• 代理人: 王文君,王璐

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物制劑，具體地說，涉及一種TTX魚肝油乳劑。

背景技術(shù)

TTX(tetrodotoxin,河鲀毒素)是從河鲀魚內(nèi)臟中提取出的一種 毒性極強(qiáng)的活性物質(zhì)，是迄今為止自然界中發(fā)現(xiàn)的毒性最強(qiáng)的非蛋白 物質(zhì)之一。這種令人生畏的毒素，雖然能置人于死地，但是它化學(xué)結(jié) 構(gòu)新穎，藥理作用獨特，能專一地阻斷神經(jīng)細(xì)胞膜Na⁺通道，成為神 經(jīng)生物學(xué)和生理學(xué)研究無可替代的工具藥。在臨床上具有鎮(zhèn)痛和戒除 藥物依賴性等功效。

1909年日本學(xué)者田原良純提取得到粗品毒素以后，TTX的臨床運 用應(yīng)運而生，有關(guān)藥用開發(fā)方面的研究論文層出不窮。上世紀(jì)30年 代到40年代，很多旨在醫(yī)藥開發(fā)上的研究報道相應(yīng)發(fā)表。在臨床上 涉及到內(nèi)科、外科、皮膚科和眼科等廣泛領(lǐng)域。到50年代，TTX在 臨床應(yīng)用進(jìn)一步擴(kuò)大，除治療關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕病、瘙癢、陽痿、遺尿、 破傷風(fēng)、百日咳、氣喘、頭痛等外。而且也作鎮(zhèn)痛藥，代替嗎啡、度 冷丁、阿托品和南美簡箭毒等，用于治療神經(jīng)痛。TTX對神經(jīng)、肌肉 創(chuàng)傷、火傷、跌打損傷、挫傷等疼痛能發(fā)揮顯著鎮(zhèn)痛作用(潘心富， 黃致強(qiáng)，藥學(xué)通報，1984，2)。但是，國內(nèi)外對TTX戒毒、鎮(zhèn)痛 臨床治療中(每安瓿針劑含純品TTX 30～35μg)，有很好的鎮(zhèn)痛、戒 除藥物依賴性功效，但是，有少部分戒毒患者用藥后，產(chǎn)生口、舌知 覺異常，頭部充血，頭痛等中毒癥狀(潘心富,邱芳龍.歐洲專利 EP750909；幸保文治.注射藥便覽.南山堂1976年版)，存在一定安全 隱患。1970年以后國際上再未見有TTX臨床試驗的報道。

1979～1981年河北省水產(chǎn)研究所與解放軍藥物化學(xué)研究所合作， 開展TTX提取、純化研究獲得成功，其產(chǎn)品經(jīng)美國紐約州立大學(xué)測定， 評價是：中國河北省水產(chǎn)研究所TTX的有效性和可逆性比日本產(chǎn)品高 10％，(美BiolBull167：528，1984；英Toxicon.Vol.23，No.5.pp.723， 1985)。產(chǎn)品除供應(yīng)國內(nèi)需求外，還出口美、日、歐等國，并列入北 美最大營銷有毒化學(xué)試劑的美國CALBIOCHEM公司的產(chǎn)品目錄中(產(chǎn) 品號554412，化學(xué)登記號CAS 4368-28-9)。由于國產(chǎn)TTX產(chǎn)品質(zhì)高 價廉，推動了我國TTX應(yīng)用、開發(fā)的熱朝。

上世紀(jì)八十年代初，河北省水產(chǎn)所與醫(yī)科院合作，用小鼠、大鼠 作熱板法、扭體法、甩尾法、尾根電刺激法、機(jī)械刺激法的鎮(zhèn)痛實驗。 每種方法分五組，每組用動物各15只，分別腹腔注射TTX 0.3μg/Kg、 1μg/Kg、3μg/Kg及生理鹽水(0.4ml/只)對照組和杜冷丁組16mg/Kg。 結(jié)果TTX實驗組與對照組或自身給藥前的反應(yīng)值比較，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處 理，均無明顯差異(P>0.05)。而腹腔注射杜冷丁組與對照組比痛閾 值明顯提高(P<0.01)。這一結(jié)果與北京醫(yī)科大學(xué)作的藥理實驗， TTX無鎮(zhèn)痛作用相一致(蔡志基，李密，黃致強(qiáng)，等.河北水產(chǎn)科技.1983， 1.)。

基于此，人們對TTX的藥用研究轉(zhuǎn)到與其他藥物配伍研究，如 TTX與抗心律失常藥物或局麻藥物配伍，能提高療效和治療指數(shù)，而 對抗心律失常藥物或局麻藥毒性無明顯影響(李蘊山等，海洋藥物， 1984，1：7～9；1986，2：10～12；張永健等，河北醫(yī)學(xué)院學(xué)報，1989， 1)；TTX與鎮(zhèn)痛藥配伍提高鎮(zhèn)痛藥療效、抑制其依賴性與鎮(zhèn)痛耐受 性作用(徐開俊，等.中國藥物依賴雜志，2011，20(5)，355-358)； 以采用新技術(shù)研制TTX呼吸道給藥制劑、TTX油相制劑等新劑型，在 戒毒或鎮(zhèn)痛中應(yīng)用(CN1459286A、CN1754539A)；TTX為原料制成 注射劑、膠囊，用于戒除藥物依賴性和鎮(zhèn)痛的應(yīng)用。有的企業(yè)或單位 的TTX藥用項目，還被批準(zhǔn)進(jìn)入1～2臨床試驗(W095/24903、 ZL981020720、CN1145225A、CN1353990A、CN1356104A、CN1051706C)。

1994年王萬梅、李同申請的“魚肝油乳及其制備方法”專利 (CN1116925A)中，特別強(qiáng)調(diào)該乳制劑含有TTX，但卻沒有介紹TTX 在乳制劑中的作用和功能。該專利最大缺憾是，沒有明確劇毒TTX 的有效劑量，存在安全風(fēng)險。