[發(fā)明專利]布美他尼在缺血性腦卒中后恢復(fù)期促進(jìn)神經(jīng)功能重建中的應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710364651.2
• 申請日: 2017-05-22
• 公開（公告）號: CN107308148A
• 公開（公告）日: 2017-11-03
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 趙傳勝;程希;穆曉鵬;王慧彬;于航;趙嵐青;段思寧;劉婷婷;孫葉飛
• 申請（專利權(quán)）人: 中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院
• 主分類號: A61K31/196
• 分類號: A61K31/196;A61P25/00
• 代理公司: 沈陽亞泰專利商標(biāo)代理有限公司21107
• 代理人: 史力伏

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其涉及布美他尼在缺血性腦卒中后恢復(fù)期促進(jìn)神經(jīng)功能重建中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

腦卒中是臨床上導(dǎo)致成年人殘疾的主要原因之一，對患者，家屬及醫(yī)療保健系統(tǒng)都造成了極大的負(fù)擔(dān)，雖然對腦卒中已經(jīng)進(jìn)行了大量的研究，但是目前對其有效的治療方法還是有限的，急性期溶栓療法雖然有效，但卻受到3-6小時的時間窗限制，所以對大部分患者來說，神經(jīng)功能缺失是不可避免的。因此，尋找新的作用靶點(diǎn)和作用機(jī)制以及相關(guān)藥物是當(dāng)今治療腦卒中研究的熱點(diǎn)。

許多研究表明，在腦梗死或其它腦損傷后，損傷側(cè)和健側(cè)半球皮質(zhì)神經(jīng)元的軸突會出現(xiàn)芽生，并與皮層和皮層下失神經(jīng)支配的運(yùn)動相關(guān)區(qū)域重建聯(lián)系。腦梗死后中樞神經(jīng)系統(tǒng)軸突再生的情況包括以下幾種:局灶的腦梗死會導(dǎo)致起源于健側(cè)運(yùn)動皮層的皮質(zhì)紅核束發(fā)出芽生纖維到達(dá)對側(cè)紅核；或起源于健側(cè)運(yùn)動皮層的皮質(zhì)脊髓束發(fā)出芽生纖維到達(dá)對側(cè)頸段脊髓；健側(cè)運(yùn)動皮層發(fā)出神經(jīng)纖維到達(dá)對側(cè)紋狀體和皮層梗死周邊區(qū)域。這些新生的軸突芽生纖維可能是參與腦梗死后功能重組的重要解剖學(xué)基礎(chǔ)。然而，腦損傷后，新生神經(jīng)元和軸突發(fā)揮的神經(jīng)修復(fù)作用十分有限，在此過程中許多新生神經(jīng)元會發(fā)生生理性凋亡，存活率僅10%，這源于內(nèi)在的再生動力不足，周圍不利的微環(huán)境以及神經(jīng)營養(yǎng)因子的缺乏等。已有大量的研究證實(shí)：髓磷脂相關(guān)的蛋白，包括勿動蛋白(Nogo)、髓鞘相關(guān)糖蛋白及少突膠質(zhì)細(xì)胞髓鞘糖蛋白，它們與Nogo受體結(jié)合后會激活Rho/Rho激酶(ROCK)信號通路，使肌動蛋白細(xì)胞骨架重組，生長錐塌陷，從而抑制軸突再生。所以通過抑制Rho/ROCK信號通路可以達(dá)到促進(jìn)軸突再生，明顯改善神經(jīng)功能的目的。體內(nèi)除了不利于神經(jīng)再生的抑制因子，還存在許多促生長因子或細(xì)胞因子如促紅細(xì)胞生成素，成纖維細(xì)胞生長因子和粒細(xì)胞集落刺激因子，可以促進(jìn)軸突芽生，神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)修復(fù)。例如，BDNF 在神經(jīng)損傷后表達(dá)上調(diào)，并且能夠促進(jìn)皮質(zhì)脊髓束的芽生和神經(jīng)細(xì)胞的存活。

布美他尼作為一種對氨磺酰類袢利尿劑，常被用于高血壓及各種水腫性疾病。由于布美他尼阻斷NKCC1陽離子氯化物共轉(zhuǎn)運(yùn)體可降低神經(jīng)元中的氯離子濃度，增加GABA的超極化作用，降低神經(jīng)元興奮性，因此,布美他尼還有望作為一種新生兒癲癇發(fā)作前瞻性用藥。然而，到目前為止，未有布美他尼關(guān)于促進(jìn)缺血性腦卒中后恢復(fù)期神經(jīng)軸突再生的相關(guān)報道。

發(fā)明內(nèi)容

針對上述現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明提供布美他尼在缺血性腦卒中后恢復(fù)期促進(jìn)神經(jīng)功能重建中的應(yīng)用，具體為布美他尼在缺血性腦卒中后恢復(fù)期神經(jīng)功能重建藥物中的應(yīng)用。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為布美他尼在缺血性腦卒中后恢復(fù)期保護(hù)性藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明的顯著效果。

本發(fā)明是本課題組多年來對腦卒中各階段的病癥特點(diǎn)進(jìn)行深入研究的科研成果；在腦卒中病機(jī)研究過程中，發(fā)現(xiàn)在腦卒中急性期（前2周）細(xì)胞發(fā)生功能性紊亂，導(dǎo)致選擇性神經(jīng)元死亡、炎性反應(yīng)、血腦屏障損傷；然而恢復(fù)期（2周-6個月）機(jī)體表現(xiàn)出一定的神經(jīng)可塑性，如神經(jīng)營養(yǎng)因子的釋放、神經(jīng)發(fā)生及神經(jīng)干細(xì)胞的遷移、神經(jīng)環(huán)路的重塑等，尤以中風(fēng)發(fā)生后2-3周最為明顯。 在這一時期腦卒中潛在自我修復(fù)能力達(dá)到峰值，在腦卒中神經(jīng)功能恢復(fù)的關(guān)鍵期藥物治療常具有較好的潛在治療作用，因此針對兩個時期患者的神經(jīng)病理表現(xiàn)不同，藥物治療的機(jī)制也不同。已有研究表明，在腦卒中急性期布美他尼可通過消除水腫，減輕神經(jīng)細(xì)胞，星型膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞損傷，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。恢復(fù)期針對急性期所不具有的神經(jīng)可塑性特點(diǎn)，進(jìn)一步探索布美他尼是否依然能夠起到神經(jīng)保護(hù)性藥物治療效果；既往實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，布美他尼能夠促進(jìn)缺血性腦卒中恢復(fù)期側(cè)腦室下區(qū)的神經(jīng)再生，目前我們的研究發(fā)現(xiàn)布美他尼可以一定程度上可以重塑被破壞的腦神經(jīng)環(huán)路，產(chǎn)生相應(yīng)的神經(jīng)功能重建，因此通過使用布美他尼促進(jìn)神經(jīng)環(huán)路的重塑將成為腦卒中恢復(fù)期的潛在治療方法。且布美他尼這一作用是通過下調(diào)缺血皮層周邊的NogoA表達(dá)水平、上調(diào)缺血皮層周邊的BDNF蛋白表達(dá)水平實(shí)現(xiàn)的。本發(fā)明適用于腦卒中后慢性階段，效果明顯；而且布美他尼在臨床使用多年，安全性高。因而，本發(fā)明為腦卒中后神經(jīng)功能重建提供了一個新途徑和手段。

附圖說明

圖1腦缺血后33天，免疫熒光顯示皮質(zhì)脊髓束(CST)芽生纖維支配對側(cè)失神經(jīng)支配的脊髓灰質(zhì)情況。

圖2各實(shí)驗(yàn)組大鼠皮質(zhì)脊髓束(CST)芽生纖維支配對側(cè)失神經(jīng)支配的脊髓灰質(zhì)情況。

圖3腦缺血后33天，免疫熒光顯示大鼠脊髓灰質(zhì) PSD-95 和 vGlut1 的表達(dá)情況。