[發(fā)明專利]鹽酸伊伐布雷定新晶型、制備方法及含有其的組合物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710364244.1
• 申請日: 2017-05-22
• 公開（公告）號(hào): CN107200710A
• 公開（公告）日: 2017-09-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 許磊;肖鵬;潘杰
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州華健瑞達(dá)醫(yī)藥技術(shù)有限公司
• 主分類號(hào): C07D223/16
• 分類號(hào): C07D223/16;A61K31/55;A61P9/06;A61P9/04;A61P9/10
• 代理公司: 蘇州威世朋知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙)32235
• 代理人: 韓曉園

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工領(lǐng)域，尤其涉及一種鹽酸伊伐布雷定新晶型、制備方法及含有其的組合物。

背景技術(shù)

鹽酸伊伐布雷定(Ivabradine hydrochloride)化學(xué)名為3-[3-[[[(7S)-3,4-二甲氧基雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基]甲氨基]丙基]-1,3,4,5-四氫-7,8-二甲氧基-2H-3-苯并氮雜-2-酮鹽酸鹽,是法國施維雅公司研發(fā)的第一個(gè)選擇性和特異性的心臟起搏電流抑制劑,該產(chǎn)品于2005年8月獲歐洲醫(yī)藥評審局(EMEA)批準(zhǔn)在歐洲27個(gè)國家上市,用于治療伴有正常竇性心律、對β受體阻滯劑禁忌或不能耐受的慢性穩(wěn)定型心絞痛。如下式I：

專利文獻(xiàn)EP0534859提出了伊伐布雷定及其藥學(xué)上可接受的酸形成的加成鹽，更尤其是鹽酸鹽的制備和治療用途。但早期的美國專利文獻(xiàn)US5296482及歐洲專利文獻(xiàn)EP0534859公開了用乙腈結(jié)晶的方法，但對晶型沒有詳細(xì)的描述。該方法制備的產(chǎn)品為不完全晶體，穩(wěn)定性差，采用的乙腈溶劑毒性較大，不適宜藥用。

另外，專利文獻(xiàn)CN200510051779，使用N-甲基吡咯烷酮和甲苯結(jié)晶得到的α晶型，晶體的粉末衍射圖譜在2θ為4.1，7.7，8.1，10.4，16.5，17.4，20.2，21.9，25.7，26.5左右有特征峰，其中N-甲基吡咯烷酮、甲苯為高毒性溶劑，難以除去。ICH指導(dǎo)原則中對其殘留限度分別為530ppm、890ppm，工藝操作難度大，藥品安全隱患大。

專利文獻(xiàn)CN200610058076和CN200610058074分別描述了用水、或異丙醇加水結(jié)晶分別得到β-晶型(四水合物)，晶體的粉末衍射圖譜在2θ為9.2，16.9，18.4，18.8，19.7，21.3，21.6，22.6，23.0，25.3左右有特征峰，再脫水得βd-晶型，晶體的粉末衍射圖譜在2θ為9.2，12.5，13.6，16.0，17.3，19.6，20.4，22.3，25.0左右有特征峰。

專利文獻(xiàn)CN200610058078和CN200610058077分別描述了用2-乙氧基乙醇、或2-乙氧基乙醇與水、或乙醇與水結(jié)晶得到γ-晶型(一水合物)，晶體的粉末衍射圖譜在2θ為4.2，12.5，13.4，17.0，21.5，13.4，17.0，21.1，24.2，24.5，26.4，28.0左右有特征峰，再脫水得γd-晶型，晶體的粉末衍射圖譜在2θ為4.3，12.5，13.4，15.8，16.9，18.9，20.9，24.1，24.4，26.2左右有特征峰。

專利文獻(xiàn)CN200610132229和CN200610132230分別描述了用乙腈、或乙腈和水得到δ-結(jié)晶(含2.8％的水)，晶體的粉末衍射圖譜在2θ為4.1，10.9，14.7，15.3，16.3，16.8，17.9，19.2，21.7，22.2，23.1，24.8，25.2，25.6，26.7，27.6左右有特征峰，再脫水得δd-結(jié)晶，晶體的粉末衍射圖譜在2θ為8.6，14.6，15.3，17.2，18.1，21.4，22.1，22.5，23.9，26.2，26.9，27.6左右有特征峰。

專利文獻(xiàn)CN200710044290分別了描述了用70℃丁酮或乙酸乙酯或N-甲基吡咯烷酮/乙酸乙酯加熱蒸煮，再降溫析晶得到穩(wěn)定型，晶體的粉末衍射圖譜在2θ為4.0、7.7、8.0、10.3、11.8、12.0、13.1、13.7、15.2、16.1、17.3、18.1、19.3、20.5、21.0、22.2、23.2、24.9、25.7。

專利文獻(xiàn)CN201110455521描述了用水和丙酮、乙酸乙酯或四氫呋喃中的一種或多種、加熱、析晶得到II晶型，晶體的粉末衍射圖譜在2θ為8.1、8.7、9.9、11.2、12.2、12.8、14.5、15.6、16.3、17.2、18.1、18.7、18.9、19.2、19.5、19.9、21.1、22.5、23.9、24.2、24.3、25.2、25.6、25.8。

專利文獻(xiàn)CN201310001800描述了用乙醇/乙酸乙酯加熱溶解后室溫析晶，得到新晶型C，晶體的粉末衍射圖譜在2θ為7.9、8.3、9.4、10.7、12.1、14.1、16.7、17.6、18.5、20.4、21.6、22.2、26.0、26.7。