[發明專利]2-巰基吡啶-N-氧化物金鹽化合物的新應用

有效

• 申請號: 201710363737.3
• 申請日: 2017-05-22
• 公開（公告）號: CN108938630B
• 公開（公告）日: 2020-03-03
• 發明（設計）人: 劉金保;張培全;許達才;趙沖;陳鑫;龍惠丹
• 申請（專利權）人: 廣州醫科大學
• 主分類號: A61K31/44
• 分類號: A61K31/44;A61K33/242;A61P35/00;A61P35/02;A61P35/04;A61P29/00;A61P9/00
• 代理公司: 廣州華進聯合專利商標代理有限公司 44224
• 代理人: 曾銀鳳;萬志香

本發明涉及一種2?巰基吡啶?N?氧化物金鹽化合物的新應用。本發明通過大量的實驗研究發現具有式I結構的2?巰基吡啶?N?氧化物金鹽化合物(AuPT)能夠明顯的抑制蛋白酶體功能，能明顯抑制26S蛋白酶體去泛素化酶的活性，在眾多癌細胞系中具有細胞毒性作用，在誘導腫瘤細胞死亡方面效果顯著，AuPT能夠有效抑制裸鼠移植瘤的生長。本發明的AuPT還為臨床上防治炎癥、組織缺血?再灌注損傷、心肌肥大等疾病提供了更多的治療選擇。

技術領域

本發明涉及藥物化學技術領域，特別是涉及一種2-巰基吡啶-N-氧化物金鹽化合物的新應用。

背景技術

真核細胞中存在兩種不同的蛋白質降解途徑，一種是自噬-溶酶體途徑，主要降解包括應激產生蛋白，膜相關蛋白和經包吞進入細胞的外源性蛋白；一種是泛素-蛋白酶體途徑(Ubiquitin-proteasome system,UPS)，泛素-蛋白酶體途徑介導了細胞內80％以上蛋白的降解，包括一系列重要的生命活動調節蛋白(參見Hershko A,等，Annu RevBiochem.1998，67，425-479；Mizushima等，Nature.2008,451,1069-1075)，從而參與細胞生命過程的調節。由于該系統的發現及其重要性，以色列及美國的三位科學家共同分享了2004年度諾貝爾化學獎。UPS已經成為腫瘤等許多疾病治療的重要靶點。硼替佐米(bortezomib)，商品名為萬珂(Velcade)是一種靶向作用于20S蛋白酶體的抑制劑，已經被美國FDA批準用于臨床治療多發性骨髓瘤和淋巴瘤等疾病，并取得了良好的療效(參見KaneRC,等，Clin Cancer Res 2006；12(10):2955-2960)。

泛素-蛋白酶體系統降解蛋白質主要包括兩個步驟：靶蛋白被標記上多聚泛素鏈和26S蛋白酶體降解標記上泛素鏈的靶蛋白。26S蛋白酶體(2.5MD)是一種依賴ATP的蛋白降解復合體，它由2個環狀的19S調節亞基(890KD)和1個圓筒狀的20S催化亞基組成。被泛素標記的蛋白在降解之前必須經位于19S上的去泛素化酶去除泛素標簽，去泛素化酶抑制同樣能夠引起大量泛素化蛋白的聚集，但與20S蛋白酶體抑制劑不同的是，大部分去泛素化酶抑制劑只針對特異的一部分重要的去泛素化酶，比20S蛋白酶體抑制劑具有更好的特異性和選擇性，用于腫瘤的治療具有重要意義。2011年11月，瑞典學者Stig Linder等在NatureMedicine雜志報道，19S蛋白酶體調節亞基上的去泛素化酶是重要的有效的抗腫瘤靶點，并證實化合物b-AP15是一個重要的去泛素化酶抑制劑，引起了學術界廣泛的關注(參見Linder S.等，NatMed 2011；17(12):1636-1640)。2012年9月，美國學者在Cancer Cell雜志報道針對去泛素化酶USP7的抑制劑能夠有效誘導多發性骨髓瘤細胞凋亡以及有效克服硼替佐米耐藥，(參見Chauhan D,等，Cancer Cell 2012；22(3):345–358)。因此，去泛素化酶抑制劑逐漸成為抗腫瘤研究的熱門靶點，目前報道的去泛素化酶抑制劑歸結起來有以下幾個共同特點：多數作用于某些特異性去泛素化酶；具有使UPS底物蛋白質在細胞內積聚并導致細胞穩態失衡的作用；具有誘導腫瘤細胞凋亡的作用；具有抗腫瘤的作用。

發明內容

基于此，本發明提供了2-巰基吡啶-N-氧化物金鹽化合物的新應用。

具體技術方案如下：

具有式I結構的2-巰基吡啶-N-氧化物金鹽化合物在制備去泛素化酶抑制劑中的應用

在其中一些實施例中，所述去泛素化酶為26S蛋白酶體去泛素化酶。

上述具有式I結構的2-巰基吡啶-N-氧化物金鹽化合物作為去泛素化酶抑制劑在制備防治腫瘤的藥物中的應用。

在其中一些實施例中，所述腫瘤包括：肺癌、肝癌、白血病、骨髓瘤、胃癌、前列腺癌、乳腺癌。