[發(fā)明專利]芐基鳥嘌呤衍生物及其有機鹽類化合物和藥物組合物及其應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710361337.9
• 申請日: 2017-05-19
• 公開（公告）號: CN107098906B
• 公開（公告）日: 2020-05-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 彭勇;魏于全;蒲文臣;李姣
• 申請（專利權(quán)）人: 四川大學(xué)
• 主分類號: C07D473/18
• 分類號: C07D473/18;A61K31/52;A61P35/00
• 代理公司: 北京超凡志成知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11371
• 代理人: 吳嘯寰

本發(fā)明涉及抗腫瘤藥物領(lǐng)域，且特別涉及一種芐基鳥嘌呤衍生物及其有機鹽類化合物和藥物組合物及其應(yīng)用。該芐基鳥嘌呤衍生物易于制備、成藥性好，可抑制Pin1蛋白的酶催化活性，能在細胞和動物水平上促進成熟microRNA生物合成，增加了抗腫瘤藥物的種類。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及抗腫瘤藥物領(lǐng)域，且特別涉及一種芐基鳥嘌呤衍生物及其有機鹽類化合物和藥物組合物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

研究表明，microRNA(miRNA)在肝癌組織中轉(zhuǎn)錄異常，與肝癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。其中轉(zhuǎn)運蛋白exportin-5(XPO5)是在細胞核與細胞質(zhì)之間穿梭的核轉(zhuǎn)運蛋白，在miRNA生物合成過程中發(fā)揮重要作用，與成熟miRNA的水平息息相關(guān)。研究表明，肝癌中XPO5 被絲/蘇氨酸蛋白激酶ERK磷酸化。磷酸化XPO5受肽脯氨酰順反異構(gòu)酶Pin1(peptidyl-prolylcis/trans isomerase，NIMA-interacting 1)調(diào)控并發(fā)生構(gòu)型改變，滯留在細胞核內(nèi)，不能有效轉(zhuǎn)運pre-miRNA到細胞質(zhì)，導(dǎo)致成熟miRNA生物合成降低。以在正常肝臟組織中高轉(zhuǎn)錄而在肝癌組織中低轉(zhuǎn)錄的抑癌基因miR-122為例，ERK對XPO5 的磷酸化作用導(dǎo)致肝癌中miR-122生物合成量顯著降低，促進腫瘤生長并使腫瘤對抗癌藥物產(chǎn)生抗性。磷酸化XPO5的構(gòu)型改變需在異構(gòu)酶Pin1的介導(dǎo)下完成。因此，Pin1可作為全新的藥物靶點，有機會實現(xiàn)對miRNA生物合成的調(diào)控以及肝癌的治療。然而，由于細胞膜滲透性差、Pin1親和力不高等問題，至今未見特異性的Pin1抑制劑進入臨床研究的報道。因此，目前迫切需要尋找新型抗腫瘤Pin1抑制劑，為肝癌的臨床治療提供新的策略。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種芐基鳥嘌呤衍生物，該芐基鳥嘌呤衍生物易于制備、成藥性好，可抑制Pin1蛋白的酶催化活性，能在細胞和動物水平上促進成熟microRNA生物合成。

本發(fā)明的另一目的在于提供一種有機鹽類化合物，該鹽類能夠抑制磷酸化XPO5的構(gòu)型發(fā)生改變，避免磷酸化XPO5在細胞內(nèi)滯留，促進成熟microRNA生物合成

本發(fā)明的另一目的在于提供一種藥物組合物，該組合物能夠促進成熟microRNA生物合成，可用于治療癌癥。

本發(fā)明的另一目的在于提供一種芐基鳥嘌呤衍生物在制備抗腫瘤藥物中的用途，以完善現(xiàn)有抗腫瘤藥物的種類。

本發(fā)明的另一目的在于提供一種有機鹽類化合物在制備抗腫瘤藥物中的用途，擴大了有機鹽類化合物的使用范圍。

本發(fā)明的另一目的在于提供一種藥物組合物在制備抗腫瘤藥物中的用途，增加了治療抗腫瘤藥物的種類。

本發(fā)明解決其技術(shù)問題是采用以下技術(shù)方案來實現(xiàn)的：

本發(fā)明提供一種芐基鳥嘌呤衍生物，其結(jié)構(gòu)通式為：

其中，Ar為芳香環(huán)取代基。

本發(fā)明還提供一種有機鹽類化合物，其包括上述的芐基鳥嘌呤衍生物。

本發(fā)明還提供一種藥物組合物，其包括上述的有機鹽類化合物或者芐基鳥嘌呤衍生物。

本發(fā)明還提供一種芐基鳥嘌呤衍生物在制備抗腫瘤藥物中的用途。

本發(fā)明還提供一種有機鹽類化合物在制備抗腫瘤藥物中的用途。

本發(fā)明還提供一種藥物組合物在制備抗腫瘤藥物中的用途。

本發(fā)明芐基鳥嘌呤衍生物及其制備方法的有益效果是：與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的一系列新的芐基鳥嘌呤衍生物易于制備、成藥性好，可抑制Pin1蛋白的酶催化活性，能在細胞和動物水平上促進成熟microRNA生物合成，抑制肝癌增殖。其可作為Pin1靶向抑制劑，進而可作為肝癌治療藥物。

附圖說明