[發(fā)明專利]苯醚類衍生物、及其制法和藥物組合物與用途

在審

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• 申請日: 2017-05-23
• 公開（公告）號: CN107417564A
• 公開（公告）日: 2017-12-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 馮志強(qiáng);陳曉光;楊陽;周川;來芳芳;季鳴;金小鋒;薛妮娜;鄭義;陳浩;李凌
• 申請（專利權(quán)）人: 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所
• 主分類號: C07C235/06
• 分類號: C07C235/06;C07C231/12;C07C233/36;C07C229/22;C07C227/18;C07C275/16;C07C273/18;C07C259/06;C07D295/185;C07D211/60;C07D405/12;A61K31/4025;A
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發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明公開了一類苯醚類衍生物、及其制法和藥物組合物與用途。具體而言，涉及通式I所示的苯醚類衍生物，其可藥用鹽，其立體異構(gòu)體及其制備方法，含有一個(gè)或多個(gè)這化合物的組合物，和該類化合物在治療與PD-1/PD-L1信號通路有關(guān)的疾病如癌癥、感染性疾病、自身免疫性疾病方面的用途。

發(fā)明背景

隨著對腫瘤免疫研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境可以保護(hù)腫瘤細(xì)胞不被機(jī)體免疫系統(tǒng)識別和殺傷，腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中扮演了非常重要的角色。2013年Science雜志將腫瘤免疫治療列為十大突破之首，再次讓免疫治療成為腫瘤治療領(lǐng)域的“焦點(diǎn)”。機(jī)體免疫細(xì)胞的激活或抑制是通過正性信號和負(fù)性信號來調(diào)節(jié)，其中程序性死亡分子1(programmed death 1，PD-1)/PD-1配體(PD-1ligand，PD-L1)便是負(fù)性免疫調(diào)節(jié)信號，抑制了腫瘤特異性CD8+T細(xì)胞的免疫活性，介導(dǎo)了免疫逃逸。

腫瘤細(xì)胞所具有的逃避免疫系統(tǒng)的能力，是通過在其表面產(chǎn)生的程序性死亡配體(PD-L1)結(jié)合到T細(xì)胞的PD-1蛋白上實(shí)現(xiàn)的。機(jī)體內(nèi)的腫瘤微環(huán)境會誘導(dǎo)浸潤的T細(xì)胞高表達(dá)PD-1分子，腫瘤細(xì)胞會高表達(dá)PD-1的配體PD-L1和PD-L2，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中PD-1通路持續(xù)激活，T細(xì)胞功能被抑制而不能發(fā)現(xiàn)腫瘤以至于不能向免疫系統(tǒng)發(fā)出需要攻擊腫瘤和殺傷腫瘤細(xì)胞的治療。PD-1抗體是針對PD-1或者PD-L1的一種抗體蛋白，使得前兩種蛋白不能發(fā)生結(jié)合，阻斷這一通路，部分恢復(fù)T細(xì)胞的功能，使這些細(xì)胞能夠繼續(xù)殺傷腫瘤細(xì)胞。

基于PD1/PDL1的免疫療法是當(dāng)前備受矚目的新一代免疫療法，旨在利用人體自身的免疫系統(tǒng)抵御腫瘤，通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路誘導(dǎo)凋亡，具有治療多種類型腫瘤潛力。最近，一系列令人驚喜的研究結(jié)果證實(shí)PDl/PD-Ll抑制性抗體對多種腫瘤具有強(qiáng)大的抗瘤活性，格外引人注目。2014年9月4日美國默克的(pembrolizumab)成為FDA批準(zhǔn)的首例PD-1單抗用于治療對其它藥物治療無效的晚期或無法切除的黑色素瘤患者。目前，默沙東正在30多種不同類型的癌癥中調(diào)查Keytruda的潛力，包括各類血液癌癥、肺癌、乳腺癌、膀胱癌、胃癌、頭頸部癌癥。2014年12月22日，制藥巨頭百時(shí)美施貴寶公司不負(fù)重望，率先發(fā)力，獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)加速批準(zhǔn)，其研發(fā)的抗癌免疫療法藥物nivolumab以O(shè)pdivo的商品名上市，用于治療對其它藥物沒有應(yīng)答的不可切除的或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，是繼默沙東Keytruda之后第二個(gè)在美國上市的PD-1抑制劑。FDA于2015年3月4日批準(zhǔn)了nivolumab用于治療在經(jīng)鉑為基礎(chǔ)化療期間或化療后發(fā)生疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性鱗性非小細(xì)胞肺癌。根據(jù)默沙東公布的Keytruda(pembrolizumab)治療實(shí)體瘤的一項(xiàng)Ib期KEYNOTE-028研究數(shù)據(jù)，Keytruda治療在25例胸膜間皮瘤(pleuralmesothelioma，PM)患者中取得了28％的總緩解率(ORR)，并有48％的患者病情穩(wěn)定，疾病控制率達(dá)到了76％。對當(dāng)前任何已獲批藥物均無治療反應(yīng)的晚期霍奇金淋巴瘤(HL)患者，接受默沙東Keytruda和百時(shí)美Opdvio治療后，能夠達(dá)到完全緩解。在2015AACR年會上，約翰霍普金斯基梅爾癌癥中心(Kimmel Cancer Center)的腫瘤內(nèi)科學(xué)副教授Leisha A.Emens,MD,PhD做出的報(bào)道指出，羅氏的MPDL3280A這一具有抗PD-L1作用的單克隆抗體，在晚期三陰性乳腺癌中表現(xiàn)出了持久的療效。

雖然腫瘤免疫治療被認(rèn)為是靶向治療后癌癥治療的革命。但是，單抗治療藥物有其本身的缺陷：易被蛋白酶分解，因而在體內(nèi)不穩(wěn)定，不能口服；易產(chǎn)生免疫交叉反應(yīng)；產(chǎn)品質(zhì)量不易控制，制作技術(shù)要求高；大量制備和純化比較困難，生產(chǎn)成本高；使用不方便，只能注射或點(diǎn)滴。所以，PDl/PD-Ll相互作用小分子抑制劑是腫瘤免疫治療的更佳選擇。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明解決的技術(shù)問題是提供一種具有抑制PDl/PD-Ll相互作用的結(jié)構(gòu)通式I的苯醚類衍生物，以及其立體異構(gòu)體及其可藥用鹽，其制備方法、藥物組合物和其在制備預(yù)防或治療與PDl/PD-Ll信號通路有關(guān)疾病藥物中的用途。

為解決本發(fā)明的技術(shù)問題，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

本發(fā)明技術(shù)方案的第一方面是提供一類如通式I所示的苯醚類衍生物及其立體異構(gòu)體以及其可藥用鹽，

式中

R1選自: