[發明專利]一種替西羅莫司的中間體及其制備方法

有效

• 申請號: 201710359711.1
• 申請日: 2017-05-20
• 公開（公告）號: CN108948046B
• 公開（公告）日: 2020-11-10
• 發明（設計）人: 張貴民;白文欽;宋傳玲;孫秀玲
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D498/18
• 分類號: C07D498/18
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供一種替西羅莫司中間體，使用該中間體制備替西羅莫司時，選擇性更好，收率更高。該中間體結構式如下：

技術領域

本發明涉及有機化合物合成領域，具體涉及一種替西羅莫司的中間體及其制備方法。

背景技術

腎細胞癌(RCC)是腎癌中最常見的一種類型。其發病率在泌尿系腫瘤中僅次于膀胱癌而占第二位，占成人腎惡性腫瘤的80％～85％。所有癌癥患者中大約有2％～3％的為RCC患者，所有癌癥相關死亡中有2％由RCC引發。國際癌癥協會報道，RCC發病率呈上升趨勢，每10年發病率上升2％。

替西羅莫司(temsirolimus)，化學名稱：雷帕霉素42-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙酸酯]。由惠氏醫藥(現己合并到輝瑞醫藥)開發用于治療進展性腎癌的靶向性抗腫瘤藥物，也是第一個治療腎癌的靶向治療藥物，而且是唯一上市的特異性抑制mTOR激酶的藥物。最早于2007年5月在美國首先上市，商品名為劑型為注射劑，規格為1ml：25mg，用于治療晚期腎細胞癌的一線治療，同年,歐洲藥品管理局(EMA)批準上市。mTOR激酶是用于調節細胞增殖、生長和細胞存活的重要蛋白質。在體外研究中發現，替西羅莫司抑制mTOR激酶后導致一定的血管生長因子如血管內皮生長因子的水平下降，進而阻止新生血管的發展，結果導致癌細胞死亡。目前替西羅莫司是唯一能夠顯著延長腎癌患者生存期的藥物。替西羅莫司結構式如下：

現有的替西羅莫司的合成方法有以下幾種：

方法一：1994年,Jerauld,S.Skotnicki等首次報道了替西羅莫司的制備方法以及生物活性(US5362718)，該方法通過用2,2-甲氧基丙烷保護的2,2-二羥甲基丙酸和2,4,6-三氯苯甲酰氯反應得到酸酐，再與雷帕霉素(Rapamycin)縮合，經分離得到中間體A-1，最后脫保護基得到替西羅莫司：

該制備方法存在的問題：(1)側鏈的制備過程中，以三乙胺作堿，該堿對于下一步的酯化反應有影響，因此需對該步反應進行純化后處理，除去三乙胺，該步驟容易使不穩定的側鏈變質。(2)雷帕霉素31和42位羥基同時酯化的副產物與產物的分離困難，總收率為20％。

方法二：Shaw，Chia-Cheng等改進了其合成路線，該方法是將雷帕霉素31，42位的羥基用三甲基氯硅烷保護，然后選擇性脫42位的保護基而得到中間體B-1，再與上述的酸酐縮合得到中間體B-2，最后脫保護基得到替西羅莫司(WO0123395)。該方法能夠將總收率提高到47％。該制備方法存在的問題：反應步驟多，并且操作過程繁瑣。

方法三：Warren，Chew等在Shaw，Chia-Cheng等合成路線的基礎上改用苯硼酸保護2,2-二羥甲基丙酸，最后用2-甲基-2,4-戊二醇脫保護基得到替西羅莫司(US2005033046)：

該制備方法存在的問題：反應步驟多，并且操作過程繁瑣，生產成本高。

現有替西羅莫司的制備方法主要是單保護的雷帕霉素或雷帕霉素和側鏈偶聯，然后脫保護得到替西羅莫司，總收率低于50％。

發明內容

本發明的目的是提供一種替西羅莫司的中間體及其制備方法。利用該中間體制備替西羅莫司時，選擇性更好，收率更高，適合工業化生產。

本發明提供的替西羅莫司的中間體，為式Ⅱ-1所示，結構式如下：：

本發明提供的替西羅莫司的中間體的制備方法為：

本發明提供的替西羅莫司的中間體的制備方法分為兩個步驟：