[發明專利]2型糖尿病藥物西他列汀制備新方法

有效

• 申請號: 201710358037.5
• 申請日: 2017-05-19
• 公開（公告）號: CN107129501B
• 公開（公告）日: 2019-05-21
• 發明（設計）人: 劉雄利;田民義;姚震;劉雄偉;張敏;周英;俸婷婷;余章彪
• 申請（專利權）人: 貴州大學
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07D263/44;C07C269/00;C07C269/06;C07C271/22;C07C227/18;C07C229/24;C07B53/00;A61P3/10
• 代理公司: 貴陽中新專利商標事務所 52100
• 代理人: 李亮;程新敏

本發明公開了一種2型糖尿病藥物西他列汀制備新方法。本發明本發明采用價格更便宜的三氟苯做氟代試劑起始原料，通過與L?天冬氨酸的有效酰基化，成功合成西他列汀的基本骨架，從最初的原料到最終產物，合成路線都完全不同于現有技術公開的方案，并優化了路線,采用原料易得的天然L?天冬氨酸做手性源，成功合成了光學純的西他列汀產品，避免了現有技術采用中不對稱催化和拆分的復雜性，還有效解決其中三氟苯傅克酰基化反應合成西他列汀基本骨架產率低的問題，提高了產率，而且成本更低，操作更方便，更適合工業化生產，比現有技術合成路線更簡單，操作性更強。

技術領域

本發明涉及化學技術領域，尤其是一種2型糖尿病藥物西他列汀制備新方法。

背景技術

西他列汀是一種新型抗2型糖尿病藥物,于2006年10月被美國FDA批準上市,西他列汀具有良好的耐受性和安全性，與其他藥物相比療效顯著，具有良好的市場前景。2013年磷酸西他列汀銷售收入就達到25億美元。是一種安全、有效、市場前景良好的治療2型糖尿病的口服藥物。由于諾華的競爭產品vidagliptin已經因為肝臟安全性問題元氣大傷，所以西他列汀在該類藥物中極有可能繼續保持領先位置。西他列汀(sitagliptin)磷酸鹽(商品名Januvia)作為首個DPP-IV抑制劑被美國FDA批準上市，臨床用于治療2型糖尿病。檢索中國專利局，西他列汀專利是2022到期。因此，對西他列汀的仿制具有極其重要的經濟意義。

發明內容

本發明的目的是：提供一種2型糖尿病藥物西他列汀制備新方法，該方法能有效解決其中三氟苯傅克酰基化反應合成西他列汀基本骨架產率低的問題,提高了產率，而且合成路線簡單，成本低廉，操作更方便，操作性更強，更適合工業化生產。

2型糖尿病藥物西他列汀制備新方法，由天然L-天冬氨酸芐基酯化反應合成中間體I，中間體I與三聚光氣成環化反應合成中間體II，中間體II與氯甲酸甲酯N-酰基保護化反應合成中間體III,中間體III再與三氟苯傅克酰基化反應合成西他列汀基本骨架IV，西他列汀基本骨架IV再通過鈀碳與氫氣羰基還原成亞甲基與脫芐基化反應，得到中間體V，中間體V與含三氮唑的原料縮合反應得到中間體VI，中間體VI脫Boc反應得到最終的產物西他列汀。

本發明合成路線如下：

由于采用了上技術方案，本發明本發明采用價格更便宜的三氟苯做氟代試劑起始原料，通過與L-天冬氨酸的有效酰基化，成功合成西他列汀的基本骨架，從最初的原料到最終產物，合成路線都完全不同于現有技術公開的方案，并優化了路線,采用原料易得的天然L-天冬氨酸做手性源，成功合成了光學純的西他列汀產品，避免了現有技術采用中不對稱催化和拆分的復雜性，還有效解決其中三氟苯傅克酰基化反應合成西他列汀基本骨架產率低的問題，提高了產率，而且成本更低，操作更方便，更適合工業化生產，比現有技術合成路線更簡單，操作性更強。

具體實施方式

為了更好的理解本發明的內容，下面結合具體實施例來做進一步說明，但具體的實施方式并不是本發明的內容所限制。

實施例1：中間體I的制備

在500mL燒杯中加入100mL無水乙醚,再緩慢滴加20mL濃硫酸,邊滴加邊攪拌,等冷卻到室溫后,加入150mL苯甲醇,充分攪拌后,減壓除掉乙醚,然后分5批加入天冬氨酸共26g至反應瓶中.室溫均勻攪拌反應24h,再加入300mL95％的乙醇,并用滴液漏斗逐滴加入80mL吡啶,邊滴邊劇烈攪拌,然后經冰箱冷凍過夜,抽濾得到固體,固體80℃乙醇攪拌溶解,熱過濾,濾液冷藏8h,抽濾.凍干后得到純凈的β-天門冬氨酸芐酯(90％產率).

實施例2：中間體II的制備