[發(fā)明專利]硫氫化鈉在制備治療脊髓小腦性共濟失調(diào)藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710356723.9
• 申請日: 2017-05-19
• 公開（公告）號: CN107184596B
• 公開（公告）日: 2020-03-31
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 許予明;姜洪波;杜愛林;史長河;潘登;駱海洋;張槊;毛澄源;代玄;張越;黃靜靜;秦浩志;葛瑤;侯佳寶;司峰
• 申請（專利權(quán)）人: 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院
• 主分類號: A61K33/04
• 分類號: A61K33/04;A61P25/00;A01K67/02
• 代理公司: 新鄉(xiāng)市平原智匯知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 41139
• 代理人: 周闖

本發(fā)明屬于一種硫氫化鈉在制備治療脊髓小腦性共濟失調(diào)藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明測出SCA3小鼠的記憶能力明顯低于WT小鼠，SCA3小鼠海馬內(nèi)硫化氫的量明顯低于WT小鼠。海馬中的H₂S與SCA3小鼠生長過程中的空間學(xué)習(xí)和記憶有更多的關(guān)系。硫氫化鈉治療SCA3小鼠的機制可能是：硫氫化鈉通過上調(diào)海馬內(nèi)硫化氫的含量能夠改善其線粒體的功能，進而有可能使海馬有髓神經(jīng)纖維通路MBP含量增加來減輕其髓鞘損傷，或許就可以改善SCA3小鼠的記憶障礙。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及硫氫化鈉在制備治療脊髓小腦性共濟失調(diào)藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

SCA(脊髓小腦性共濟失調(diào))發(fā)病率約占神經(jīng)遺傳病的10％左右，其中SCA3發(fā)病率最高，神經(jīng)遺傳病的致病蛋白存在突變，進而導(dǎo)致了結(jié)構(gòu)的不正常折益，這也導(dǎo)致大量的分子伴侶被招募到致病蛋白上，進而可能影響細(xì)胞內(nèi)功能正常的蛋白質(zhì)的正常折疊的進行。

另一SCA主要的病理生理學(xué)機制為線粒體功能障礙，線粒體DNA突變導(dǎo)致SCA延遲顯性及表型高度異質(zhì)性。已有研究表明，線粒體損傷在SCA3發(fā)病機制中起著重要作用，線粒體的主要功能是合成ATP，其損傷直接影響合成ATP。ATP生成的減少也能造成細(xì)胞水腫和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴張，若進一步加重則將導(dǎo)致細(xì)胞變性壞死和細(xì)胞功能的喪失。

髓鞘的損傷和脫落會影響到神經(jīng)元的功能。有研究表明：記憶、認(rèn)知功能降低與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有髓神經(jīng)纖維髓鞘結(jié)構(gòu)的改變存在著密切的聯(lián)系。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，組成髓鞘的主要成分之一是髓鞘堿性蛋白(MBP)，約占30-40％。MBP起到維持CNS髓鞘結(jié)構(gòu)和功能的穩(wěn)定、維持髓鞘結(jié)構(gòu)和腦發(fā)育的作用，是判斷有無髓鞘脫失的特異性生化指標(biāo)。有學(xué)者證明，MBP有促進軸突再生的作用。髓鞘內(nèi)MBP含量的正常依賴于線粒體的正常能量供應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明解決其技術(shù)問題采用的技術(shù)方案是，硫氫化鈉作為活性成分在制備治療脊髓小腦性共濟失調(diào)藥物中的應(yīng)用，尤其是在治療脊髓小腦性共濟失調(diào)3型藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明所述藥物為單一成分的硫氫化鈉或者為硫氫化鈉和其它化合物組成的復(fù)方藥物。

本發(fā)明所述藥物包括硫氫化鈉和藥學(xué)上可接受的載體。

本發(fā)明所述藥物的劑型為任意一種臨床可接受的口服給藥劑型、注射給藥劑型或外用給藥劑型。

本發(fā)明所述藥物的劑型為片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、注射劑、煎膏劑、懸浮劑、分散劑、糖漿劑、栓劑、凝膠劑、氣霧劑或貼劑等。

本發(fā)明所述藥物中硫氫化鈉的活性劑量為0.06-0.62mg/kg/d。

進一步，本發(fā)明所述藥物中硫氫化鈉的活性劑量為0.31mg/kg/d，上述劑量可以一個劑量單位或分成幾個劑量單位給藥。本發(fā)明給藥劑量取決于多種因素，如患者或動物的性別、年齡、體重、所患疾病的嚴(yán)重程度、自身的肝、腎功能狀態(tài)及給藥途徑等。因此，本發(fā)明的劑量可以有一定范圍的變化。

本發(fā)明檢測SCA3小鼠、WT小鼠海馬內(nèi)硫化氫的含量，同時也通過免疫組化的方法測出MBP含量在WT小鼠和SCA3小鼠大腦海馬有髓神經(jīng)纖維通路的差異。

本發(fā)明通過Morris水迷宮篩選建立癡呆小鼠模型，經(jīng)過小鼠定位航行試驗和空間探索試驗，在學(xué)習(xí)記憶能力、生化指標(biāo)上進行科學(xué)的評估，證明了海馬中的H₂S與小鼠生長過程中的空間學(xué)習(xí)和記憶有更多的關(guān)系，通過改變海馬硫化氫的含量能夠改善其線粒體的功能，進而有可能使海馬有髓神經(jīng)纖維通路MBP含量增加來減輕其髓鞘損傷，或許就可以改善SCA3小鼠的記憶障礙。可見，本發(fā)明為今后治療脊髓小腦性共濟失調(diào)應(yīng)用于臨床提供參考依據(jù)。

附圖說明

圖1為不同小鼠組在Morris水迷宮平均行駛距離；

圖2為不同小鼠組在Morris水迷宮平均平臺潛伏期；