[發明專利]一種獲得達肝素鈉的降解方法

有效

• 申請號: 201710356409.0
• 申請日: 2017-05-19
• 公開（公告）號: CN107236057B
• 公開（公告）日: 2019-08-06
• 發明（設計）人: 唐詠群;黃錫偉;王春華;秦川;田欣欣
• 申請（專利權）人: 南京健友生化制藥股份有限公司;健進制藥有限公司
• 主分類號: C08B37/10
• 分類號: C08B37/10
• 代理公司: 南京思拓知識產權代理事務所(普通合伙) 32288
• 代理人: 呂鵬濤

本發明公開了一種獲得達肝素鈉的降解方法，屬于達肝素鈉生產領域，其包括以下步驟：用水將肝素鈉溶解后用鹽酸調節pH成酸性，加入亞硝酸鈉進行降解反應；然后調節降解反應液的pH至堿性，加入硼氫化鈉進行反應，再使用鹽酸調節pH，超濾；稀釋后使用鹽酸調節pH成酸性進行二次降解反應，反應后調節降解反應液的pH至堿性，然后加入硼氫化鈉進行反應；過濾后使用鹽酸調節pH，再使用紫外燈照射溶液并加入乙醇進行沉淀；將得到的沉淀物上柱層析，得到的洗脫液使用乙醇沉淀；濕固體脫水，干燥，得到達肝素鈉成品。發明能有效利用降解過程調節自身分子量分布，減少分子量修飾步驟的損失，提高收率。

技術領域

本發明涉及一種獲得達肝素鈉的降解方法，能有效獲得符合藥典要求的達肝素鈉成品，并使收率顯著提高，屬于達肝素鈉的生產技術領域。

背景技術

肝素鈉是臨床上使用最多、最廣泛的抗凝劑，在生物體內與蛋白的復合物形式出現。

但是肝素鈉分子量較大，抗凝血效價高，在臨床使用中有諸多缺點，如大出血，劑量不易控制，抗栓效果差等等。將肝素鈉降解成達肝素鈉等低分子肝素鈉以后，伴隨著分子量降低，同時也降低了抗凝血效價，提高了抗栓性能，使得達肝素鈉這一類的低分子肝素鈉獲得了更優良的用藥效果以及安全性能，所以達肝素鈉是肝素產業的發展方向之一。

達肝素鈉的生產難點在于：肝素鈉被降解以后，無法直接形成符合藥典要求的目標產品，降解物與目標產物分子量分布差異很大，必須要再經過較為苛刻的分子量修飾手段，去除掉大量不需要的分子量片段，才能獲得目標產物，于此同時也影響了收率。目前國內普遍的生產方法為一次降解以后，再使用樹脂吸附、柱層析、或者超濾等形式對降解物進行分子量修飾，以便獲得滿足藥典要求的分子量分布。

表一

	分子量	﹤3000	3000~8000	﹥8000
肝素鈉	16000~18000	——	——	接近100%
使用1.4%（m/m）亞硝酸鈉降解	7493	14.3%	49.6%	36%
使用1.8%（m/m）亞硝酸鈉降解	5500	25%	53%	22%
藥典規定	5600-6400	﹤13%	——	15~25%
合理的產品	6050	11.5%	66.5%	22%