[發(fā)明專利]基于RNN的基因調控網(wǎng)絡構建與動態(tài)差異性分析方法

有效

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• 申請日: 2017-05-19
• 公開（公告）號: CN107220525B
• 公開（公告）日: 2021-06-18
• 發(fā)明（設計）人: 陳晉音;鄭海斌;熊暉;吳洋洋;李南;應時彥
• 申請（專利權）人: 浙江工業(yè)大學
• 主分類號: G16B40/00
• 分類號: G16B40/00;G16B5/00
• 代理公司: 杭州斯可睿專利事務所有限公司 33241
• 代理人: 王利強

1.一種基于RNN的基因調控網(wǎng)絡構建與動態(tài)差異性分析方法，其特征在于：包括以下步驟：

第一步、基于deepRNN的基因動態(tài)調控網(wǎng)絡構建

基因表達數(shù)據(jù)表示為其中表示第j個樣本的第i個基因在t_k時刻的表達量，在t₀時刻輸入的樣本基因表達數(shù)據(jù)矩陣表示為輸入序列表示為X＝{V_i|i∈[1,n]}；輸出的調控權值矩陣包括了節(jié)點度值、連邊權重及調控方向，輸出矩陣W＝{ω_ij|i∈[1,n],j∈[1,n],s＝s_a,t＝t_k}實質是一個上三角矩陣，包含樣本s_a的信息基因在t_k時刻的調控關系，在某一時刻的前后短時間段內，在基因A的表達作用于基因B時不受基因B的反作用；若|ω_ij|＜threshold則表示該基因對之間無連邊；否則當ω_ij＞0表示基因i對基因j上調，當ω_ij＜0表示下調；若i＝j則表示基因的自調控；

第二步、基于亞型內動態(tài)調控網(wǎng)絡的時序變化演化分析

定義C1亞型在t₀時刻的有向加權圖拓撲結構表示為即將信息基因抽象成節(jié)點集合V，將基因間的關系或作用描繪成邊集合E，表示基因i以權重ω_ij對基因j的作用，為+上調或者-下調；使用真陽率、假陽率、陽性預測率、準確率對調控網(wǎng)絡的性能進行定量評價；

第三步、基于亞型間動態(tài)調控網(wǎng)絡的網(wǎng)絡差異演化分析

不同亞型網(wǎng)絡的演化分析包括動力學分析、差異性分析和擾動分析，

所述動力學分析使用差分方程對離散的網(wǎng)絡動力學行為進行分析，對于不同亞型的動態(tài)調控網(wǎng)絡，分析同一時間段關聯(lián)基因對的節(jié)點度值、連邊權重、表達變化量相對比率；通過提取不同亞型網(wǎng)絡的關聯(lián)特征，并以此為基礎構建多網(wǎng)絡協(xié)同演化模型；

所述差異性分析對相同時間窗口內不同亞型間的兩個基因調控網(wǎng)絡作基于節(jié)點局部結構特征的減法運算，檢測網(wǎng)絡結構間存在的差異邊，根據(jù)差異網(wǎng)絡鑒別關鍵樞紐基因，然后利用GO信息和KEGG通路功能富集性分析檢驗所發(fā)現(xiàn)基因集的顯著性，得到癌癥亞型相關控制基因作為進一步生物實驗的檢驗標記；

所述擾動控制分析中，關鍵樞紐基因節(jié)點在細胞生化過程中具有以下特征：同功能中心，即該節(jié)點附近的基因屬于某類功能的基因集；同驅動中心，即受到該節(jié)點表達調控的同距離區(qū)間內的基因具有類似的生化功能，對于關鍵樞紐節(jié)點的調控輸入一個隨機擾動Υ_Per，對不同網(wǎng)絡在同距離區(qū)間內的同功能基因集取交集，得到亞型網(wǎng)絡間的動態(tài)調控差異節(jié)點；

所述第一步中，基于deepRNN的基因動態(tài)調控網(wǎng)絡構建包括以下步驟：

1.1預處理，首先，提取亞型網(wǎng)絡之間的信息基因，然后，將同一亞型內部的樣本按照百分比隨機分為訓練集80％，驗證集10％，測試集10％，進一步，將同一樣本的基因表達按照時間序列展開作為輸入向量：表示第c_x類亞型中具有m_cx個樣本，提取其中的n_inf個信息基因，按照不同時刻k的展開；

1.2激活函數(shù)與損失函數(shù)，采用ReLU非飽和激活函數(shù)，值域為[0,+∞)，公式如下：

其中為激活函數(shù)；

deepRNN由一個輸入層、一個或多個循環(huán)體隱藏層和一個輸出層組成，所有隱藏的層都有相同數(shù)量的隱藏單元，將上一時刻的狀態(tài)與當前時刻的輸入拼接成一個大的向量作為循環(huán)體中神經(jīng)網(wǎng)絡的輸入，得到第l層的第j個單元的信號輸出為：

其中H是隱藏單元個數(shù)，分別表示與第j個隱藏單元u_j相連接的需要被訓練的權重和偏差；當誤差從輸出層反向傳播回來時，使用LSTM的記憶元保存信息，在訓練時，將每個輸出單元的均方誤差作為損失函數(shù)，即：

其中M'表示訓練樣本個數(shù)，N表示每個訓練樣本基因個數(shù)，ω_m(i,j)表示在t時刻樣本m中的基因g_i對基因g_j的作用效果，即連邊權重，表示預測值；

1.3 dropout方法，在訓練過程中，對于每個訓練樣本的隱藏單元及其邊緣將會以概率為p被暫時丟棄；因此前向傳播和后向傳播將在一個特別“薄”的稀疏網(wǎng)絡上進行；對于deepRNN，只在同一時刻的不同層循環(huán)體之間使用dropout，即僅在同一時刻t中，從h₁到h_last的不同層循環(huán)體之間使用dropout；將在區(qū)間[0％，25％]之間比較不同程度的正則化效果，尋找最優(yōu)dropout比率；

1.4加速梯度優(yōu)化和權重初始化，擬采用動量法進行加速優(yōu)化，即通過在迭代過程中累積損失函數(shù)的梯度方向來代替梯度進行參數(shù)更新，對于神經(jīng)網(wǎng)絡參數(shù)Θ的損失函數(shù)L(·)，動量計算公式如下：

其中，μ∈[0,1]是動量系數(shù)，η是學習率；

隱藏層單位的權重使用均勻分布進行采樣，定義如下:

其中n_i，n_o分別表示隱藏單元的扇入扇出個數(shù)；

1.5輸出，在循環(huán)體中的神經(jīng)網(wǎng)絡供給當前時刻的輸出后，將會使用另外一個全連接神經(jīng)網(wǎng)絡實現(xiàn)將當前時刻的狀態(tài)轉化為最終的輸出；

所述第二步中，網(wǎng)絡的拓撲屬性是描述網(wǎng)絡本身及其內部節(jié)點或邊結構特征的測度，包括：

聚類系數(shù)，體現(xiàn)部分節(jié)點間存在的密集連接性質，在有向網(wǎng)絡中，標準化的聚類系數(shù)被定義為：

其中k_out表示節(jié)點v的出度，n表示所有v所指向的節(jié)點彼此存在的邊數(shù)，

介數(shù)表明一個節(jié)點在其他節(jié)點彼此連接中所起的作用，標準化至[0,1]區(qū)間的計算公式如下：

其中σ_ij是節(jié)點i到節(jié)點j的最短路徑條數(shù)，σ_ivj表示σ_ij中通過節(jié)點v的路徑條數(shù)；

緊密度是描述一個節(jié)點到網(wǎng)絡中其他所有節(jié)點平均距離的指標，定量衡量節(jié)點接近網(wǎng)絡“中心”的程度，節(jié)點v的緊密度C_v計算公式如下：

其中d_vj表示節(jié)點v到節(jié)點j的最短距離，即路徑中所經(jīng)過邊的權重之和最小；緊密度越小，節(jié)點越接近中心；

基于網(wǎng)絡結構的拓撲屬性變化在時間序列上對時間窗口Δt進行微分展開，得到動態(tài)調控網(wǎng)絡的時空演化測度Γ'(·)的計算公式如下：

其中Θ表示函數(shù)參數(shù)，ω_CC、ω_B、ω_C分別為對應指標的影響權重；

通過分析動態(tài)網(wǎng)絡在不同時刻的節(jié)點指標CC_v、B_v、C_v，挖掘在不同時間窗口內的關鍵調控基因節(jié)點，解釋其在生命活動過程中扮演的重要性。