[發明專利]抗焦慮氘代化合物及其醫藥用途

有效

• 申請號: 201710355025.7
• 申請日: 2017-05-19
• 公開（公告）號: CN108947949B
• 公開（公告）日: 2022-08-19
• 發明（設計）人: 仲伯華;楊家俊
• 申請（專利權）人: 泰州華元醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D307/94
• 分類號: C07D307/94;A61K31/343;A61P25/22
• 代理公司: 北京知元同創知識產權代理事務所(普通合伙) 11535
• 代理人: 劉元霞;田芳

本發明提供由結構式I所代表的化合物：式I中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14分別獨立地為H或氘(D)；同時，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14中必須至少有一個為D。所述的任一化合物，或其藥物組合物，在制備治療焦慮癥的藥物中的用途。

技術領域

本發明涉及具有抗焦慮作用的4-丁基-α-沉香呋喃的氘代衍生物，含有這些化合物作為活性成分的藥物組合物，以及所述衍生物及其藥物組合物用于制備抗焦慮藥物的用途。

背景技術

焦慮癥是一種具有持久性焦慮、恐懼、緊張情緒和植物神經活動障礙的精神失調疾病。目前臨床治療藥物以苯二氮卓類藥物及丁螺環酮為主。現有藥物起效慢、副作用大，限制了其臨床應用。因此，需要開發新的療效更好、毒副作用低的抗焦慮藥物。

4-丁基-α-沉香呋喃(4-butyl-α-agarofuran，BAF)是通過對沉香有效成分進行結構改造發現的，具有顯著抗焦慮活性。但是其口服生物利用度低；而且對肝臟細胞色素P450代謝酶CYP1A2和CYP2E1具有顯著的誘導作用，從而帶來藥物相互作用的風險(En Li，etal.Effect of buagafuran on liver microsomal cytochrome P450 in rats。J AsianNatural Products Research.2010；12：371-381。)

發明內容

本發明提供由結構式I所代表的化合物：

式I中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14分別獨立地為H或氘(D)；同時，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14中必須至少有一個為D。

本發明提供的由結構式I所代表的化合物，選自如下結構：

本發明還提供含有式I所代表的化合物作為活性成分、以及適宜的賦型劑形成的藥物組合物。這些藥物組合物可以是溶液劑、片劑、膠囊或注射劑；這些藥物組合物可以通過注射途徑給藥或口服給藥。

本發明還提供含有式I所代表的化合物及其藥物組合物，在制備治療焦慮癥的藥物中的用途。

具體實施方式

通過下面的實施例可以對本發明進行進一步的描述，然而，本發明的范圍并不限于下述實施例。本領域的專業人員能夠理解，在不背離本發明的精神和范圍的前提下，可以對本發明進行各種變化和修飾。

參考實施例1 4-丁基-α-沉香呋喃(BAF)的制備

參考實施例1.1 中間體i的制備

在100ml 4.6M的硫酸中加入20克(+)-二氫香芹酮，室溫攪拌12h；然后先用20ml正己烷萃取，再將水層用二氯甲烷提取(50ml x 2)；合并二氯甲烷提取液，用水洗至中性，用無水硫酸鈉干燥。濾去固體，將濾液減壓蒸去溶劑，用硅膠柱層析分離，用石油醚∶乙酸乙酯(8∶2)洗脫，收集所需組分，減壓蒸干，得i18g。

參考實施例1.2 中間體ii的制備

在50ml 95％的乙醇中加入2.3g氫氧化鉀；攪拌下加入17g i于50ml異丙醚的溶液。攪拌，冷卻至-10℃，在1.5小時內滴加入8.4g甲基乙烯基酮。加完后繼續攪拌30分鐘；冰浴下向反應液中滴加6M鹽酸至pH中性；濾取沉淀，用異丙醚洗滌，減壓蒸干，得到8.2g ii。

參考實施例1.3 中間體iii的制備