[發明專利]用于產生雌四醇中間體的方法

在審

• 申請號: 201710354709.5
• 申請日: 2012-06-01
• 公開（公告）號: CN107266514A
• 公開（公告）日: 2017-10-20
• 發明（設計）人: 讓-克洛德·帕斯卡爾
• 申請（專利權）人: 埃斯特拉私人有限責任公司
• 主分類號: C07J1/00
• 分類號: C07J1/00
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司11227
• 代理人: 鄭斌,張福譽

本申請是申請日為2012年6月1日的申請號為201280026162.1(PCT申請號：PCT/EP2012/060447)、發明名稱為“用于產生雌四醇中間體的方法”的分案申請。

技術領域

本發明涉及用于合成在合成雌四醇中之關鍵中間體的新方法。

背景技術

雌激素物質一般用于激素替代療法(hormone replacement therapy，HRT)的方法和女性避孕的方法。雌四醇是在人妊娠期間由胎肝(fetal liver)內源性產生的生物源雌激素。近期，發現雌四醇有效地作為雌激素物質用于HRT。雌四醇的另一些重要應用的領域為：避孕、自身免疫病的治療、乳腺腫瘤和結腸腫瘤的預防和治療、性欲增強、皮膚護理以及傷口愈合。

雌四醇及其衍生物的合成為本領域已知。Verhaar M.T；等(WO 2004/041839)描述了從3-A-氧基-雌1，3，5(10)，15-四烯-17-酮起始制備雌四醇的方法，其中A為C₁-C₅烷基或C₇-C₁₂芐型基團(benzylic group)。在該文獻中，3-A-氧基-雌1，3，5(10)，15-四烯-17-醇從雌酮經6個步驟制備，其中A為芐基，這些步驟包括通過芐基保護3-OH基團，之后用三溴化吡啶(pyridinium bromide perbromide)將17-酮基轉化成在C₁₆位鹵化的17，17-乙二氧基衍生物。通過使用叔丁醇鉀在二甲亞砜中進行脫鹵化氫。使用對甲苯磺酸一水合物在丙酮水溶液中進行17-酮基的脫保護。17-酮基的還原產生了17-醇衍生物。

WO 2004/041839中所述方法的缺點之一是用芐基來保護3-OH官能團，所述芐基僅可在雌四醇合成的最后步驟中通過使用Pd/C作為催化劑進行氫化來除去。另外，該催化劑在最終藥物中的水平必須被測定并且必須遵守ICH指南。

WO 2004/041839中所述合成的另一個缺點是17-酮基官能團的兩步的保護/脫保護，從而產生15-16雙鍵。

仍需要改進3-經保護-氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-醇的合成。

因此，本發明的目的是提供制備3-經保護-氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-醇的方法，所述方法克服了現有技術中的至少一個缺點。

發明內容

目前本發明人已經發現，可通過使用所附權利要求中限定的方法來達到該目的。

根據本發明的第一方面，提供了制備式(I)化合物(3-P¹-氧基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-醇)的方法：

所述方法包括以下步驟：

a)使式(II)化合物與?；瘎┗蚬柰榛噭┓磻援a生式(III)化合物，其中P¹和P²各自獨立地為選自R¹CO-或R²-Si-R³R⁴的保護基，其中R¹為選自C_1-6烷基或C_3-6環烷基的基團，各基團任選地被獨立地選自氟或C_1-4烷基的一個或更多個取代基所取代；R²、R³和R⁴各自獨立地為選自C_1-6烷基或苯基的基團，各基團任選地被獨立地選自氟或C_1-4烷基的一個或更多個取代基所取代；

b)在乙酸鈀或其衍生物的存在下使所述式(III)化合物反應，以產生式(IV)化合物；以及

c)使所述式(IV)化合物與還原劑反應以產生式(I)化合物。

優選地，本發明涵蓋了制備式(I)化合物的方法，所述方法包括以下步驟：