[發明專利]1R-甲基-β-四氫咔啉酰-K(ARPAK)-RGDV,其合成,活性和應用

有效

• 申請號: 201710350140.5
• 申請日: 2017-05-18
• 公開（公告）號: CN108948146B
• 公開（公告）日: 2021-09-24
• 發明（設計）人: 彭師奇;趙明;王玉記;吳建輝;張筱宜;桂林;王曉珍
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K1/02;A61K31/437;A61K47/64;A61P7/02;A61P9/10
• 代理公司: 北京思元知識產權代理事務所(普通合伙) 11598
• 代理人: 余光軍;張瑞雪

本發明公開了下式的1R?甲基?1,2,3,4?四氫?β?咔啉?3S?酰基?Lys(Ala?Arg?Pro?Ala?Lys)?Arg?Gly?Asp?Val,公開了它的制備方法,公開了它的抗血栓活性,公開了它的溶血栓活性以及公開了它治療中風24小時大鼠的作用,因而本發明公開了它在制備抗血栓藥物,溶血栓藥物以及治療缺血性中風藥物中的應用。

技術領域

本發明涉及下式的1R-甲基-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3S-酰基-Lys(Ala-Arg-Pro-Ala-Lys)-Arg-Gly-Asp-Val,涉及它的制備方法,涉及它的抗血栓活性,涉及它的溶血栓活性以及涉及它治療中風24小時大鼠的作用,因而本發明涉及它在制備抗血栓藥物,溶血栓藥物以及治療缺血性中風藥物中的應用。本發明屬于生物醫藥領域。

背景技術

缺血性中風是一類較常見且危害嚴重的腦血管疾病，特點是發病率高、病死率高、致殘率高和復發率高。目前臨床治療缺血性中風面臨沒有有效藥物的現實，尤其中風面4h以上的患者非死即殘。發明對中風面4h以上的患者有效的藥物是臨床的重要需求。發明人曾經公開下式的咪唑啉在中風面24h的大鼠缺血性中風模型上，顯示優秀療效。即連續靜脈注射6天下式的咪唑啉，每天1次，劑量為100nmol/kg，具有優秀療效。式中AA為Ser,Val或Phe。由于結構的原因，下式的咪唑啉有兩個必然缺點。即1,3-二氧咪唑啉部分的自由基對還原性環境敏感，不僅制備困難，而且保存困難。

發明人在經過3年實驗研究,發現咪唑啉部分用1R-甲基-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3S-酰基替代可得到穩定結構和容易保存的雙重意想不到的技術效果。按照這個發現發明人提出了本發明。

發明內容

本發明的第一個內容是提供下式的1R-甲基-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3S-酰基-Lys(Ala-Arg-Pro-Ala-Lys)-Arg-Gly-Asp-Val。

本發明的第二個內容是提供1R-甲基-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3S-酰基-Lys(Ala-Arg-Pro-Ala-Lys)-Arg-Gly-Asp-Val的合成方法,該方法包括:

(1)制備N-Boc-1R-甲基-1,2,3,4四氫-β-咔啉-3S-羧酸；

(2)制備Lys[(Boc-Ala-Arg(NO₂)-Pro-Ala-Lys(Cbz)]-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl；

(3)制備N-Boc-1R-甲基-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3S-酰基-Lys[(Boc-Ala-Arg(NO₂)-Pro-Ala-Lys(Cbz)]-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Val-OBzl；

(4)制備N-Boc-1R-甲基-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3S-酰基-Lys(Boc-Ala-Arg-Pro-Ala-Lys)-Arg-Gly-Asp-Val；

(5)制備1R-甲基-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3S-酰基-Lys(Ala-Arg-Pro-Ala-Lys)-Arg-Gly-Asp-Val。

本發明的第三個內容是評價1R-甲基-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3S-酰基-Lys(Ala-Arg-Pro-Ala-Lys)-Arg-Gly-Asp-Val的抗血栓活性,溶血栓活性以及治療缺血性中風的活性。

附圖說明