[發明專利]化合物NSC133071在制備治療或預防流感病毒的藥物中的應用

在審

• 申請號: 201710350103.4
• 申請日: 2017-05-17
• 公開（公告）號: CN108938641A
• 公開（公告）日: 2018-12-07
• 發明（設計）人: 葉昕;郭宏亮;葉榛;莊秀園;林檬;王軒
• 申請（專利權）人: 浙江立恩生物科技有限公司
• 主分類號: A61K31/53
• 分類號: A61K31/53;A61P31/16
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 關暢;何葉喧

本發明公開了一種化合物NSC133071在制備治療或預防流感病毒的藥物中的應用。本發明保護化合物(a)或化合物(b)的應用，為如下(1)或(2)：(1)制備抑制流感病毒的藥物；(2)抑制流感病毒；化合物(a)為式(I)所示化合物；化合物(b)為式(I)所示化合物的溶劑合物。本發明對于流感病毒的防治具有重大價值。

技術領域

本發明涉及一種化合物NSC133071在制備治療或預防流感病毒的藥物中的應用。

背景技術

流感病毒屬于正粘病毒科(Orthomyxoviridae)流感病毒屬。根據病毒粒子核蛋白(NP)和基質蛋白(M)的抗原特性及基因特性的不同，流感病毒分為A、B、C三型。A型流感病毒全基因組由8條大小不等的單股負鏈RNA組成，分別以節段1至節段8命名。根據病毒粒子表面糖蛋白血凝素(HA)和神經氨酸酶(NA)的不同，A型流感病毒可進一步分為17個H(H1-H17)和10個N(N1-N10)亞型。人流感病毒主要是H1、H2和H3亞型。而目前危害嚴重的高致病性禽流感多為H5、H7和H9亞型，其中以H5N1亞型致死率最高。

流感病毒的整個生活周期需要在細胞質和細胞核內完成。感染的起始是病毒顆粒表面的刺突HA識別和結合宿主細胞表面的唾液酸受體，與受體結合后病毒粒子以內吞體的形式進入到宿主細胞。在內吞體的酸性pH條件下病毒HA蛋白的構象發生變化，位于輕鏈N端的融合肽暴露，病毒囊膜與細胞膜融合。低pH環境也致使大量H⁺經由M2離子通道進入病毒粒子內部，導致M1蛋白與vRNP的解離。兩者的共同結果致使病毒粒子的vRNP釋放到被感染細胞的胞漿。vRNP隨后轉到細胞核內進行基因組的復制和轉錄，復制時病毒首先以自身RNA為模板合成互補RNA(cRNA)，然后以cRNA為模板再合成vRNA。轉錄生成的mRNA由核內轉移到胞漿，翻譯出病毒的結構蛋白和非結構蛋白。一部分合成蛋白(如NP)需要重新轉移到核內與新生成的vRNA組成vRNP，vRNP出核后與其余的病毒蛋白開始組裝成新的病毒粒子，新生成的子代病毒通過神經氨酸酶(NA)水解細胞表面的糖蛋白，釋放N-乙酰神經氨酸，促使病毒粒子從出芽位點釋放出來。

防治流感的基本手段分為疫苗注射以及藥物治療兩種。疫苗的有效性建立在制備疫苗的毒株與環境中存在的或者是將要造成流行的流感病毒毒株的相似性，而由于流感病毒極易發生變異，給預測的準確性增加了困難，進而使疫苗防治的效果受到極大的影響。在疫苗有效性難以把握的情況下，抗流感病毒的藥物研究就顯得尤為重要。而目前FDA批準上市的抗流感藥物只有四種：金剛烷胺、金剛乙胺、奧司他韋、扎那米韋。前兩種屬于M2離子通道抑制劑，通過抑制病毒RNA釋放到胞質抑制病毒的復制。后兩種屬于NA活性抑制劑，通過抑制病毒粒子的釋放和擴散抑制病毒的復制。然而，隨著病毒對這些藥物抗藥性的產生以及這些藥物引起的副反應等問題使得新型抗流感病毒藥物的研發迫在眉睫。

發明內容

本發明的目的是提供一種化合物NSC133071在制備治療或預防流感病毒的藥物中的應用。

本發明首先要求化合物(a)或化合物(b)的應用，為如下(1)或(2)：

(1)制備抑制流感病毒的藥物；

(2)抑制流感病毒。

所述抑制流感病毒可體現為抑制流感病毒復制。所述流感病毒可為A型流感病毒、B型流感病毒或C型流感病毒，具體可為A型流感病毒，更具體可為A型流感病毒H1N1亞型，進一步具體可為A/WSN/33毒株。

本發明還保護一種抑制流感病毒的藥物，其活性成分為化合物(a)或化合物(b)。所述抑制流感病毒體現為抑制流感病毒復制。所述流感病毒可為A型流感病毒、B型流感病毒或C型流感病毒，具體可為A型流感病毒，更具體可為A型流感病毒H1N1亞型，進一步具體可為A/WSN/33毒株。