[發(fā)明專利]胡黃連素二聚體類似物JJA-D0的衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、制法與用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710347578.8
• 申請(qǐng)日: 2017-05-17
• 公開（公告）號(hào): CN108947859B
• 公開（公告）日: 2021-06-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蔣杰;李沙;藕洋;高瑞濤;張志堅(jiān);王高芳;祁健斌
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 暨南大學(xué)
• 主分類號(hào): C07C225/22
• 分類號(hào): C07C225/22;C07C221/00;C07D339/04;C07C321/14;C07C319/20;C07C233/33;C07C231/12;C07C309/66;C07C303/28;C07C303/30;C07C309/65;A61P9/12;A61P9/10
• 代理公司: 廣州市華學(xué)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 44245
• 代理人: 雷月華;陳燕嫻

1.一種胡黃連素二聚體類似物JJA-D0的衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述胡黃連素二聚體類似物JJA-D0的衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽具有通式(VI)的結(jié)構(gòu)：

通式(VI)結(jié)構(gòu)中，R₂，R₃相同或不同，分別選自：氫，未取代、無(wú)雜原子的直鏈或支鏈的碳原子數(shù)為1-8的烴基碳鏈；R5為未取代、無(wú)雜原子的直鏈或支鏈的碳原子數(shù)為1-5的烴基碳鏈。

2.一種胡黃連素二聚體類似物JJA-D0的衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述胡黃連素二聚體類似物JJA-D0的衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽具有通式(VII)、(VIII)、(IX)之一的結(jié)構(gòu)：

其中通式(VII)結(jié)構(gòu)中，R1為氫，R3選自氫，未取代、無(wú)雜原子的直鏈的碳原子數(shù)為1-8的烴基碳鏈；R6為未取代、無(wú)雜原子的直鏈的碳原子數(shù)為1-4的烴基碳鏈；

其中通式(VIII)結(jié)構(gòu)中，R1為氫，R2選自氫，未取代、無(wú)雜原子的直鏈的碳原子數(shù)為1-8的烴基碳鏈；R7為未取代、無(wú)雜原子的直鏈的碳原子數(shù)為1-4的烴基碳鏈；

其中通式(IX)結(jié)構(gòu)中，R1為氫；R8和R9相同或不相同，為未取代、無(wú)雜原子的直鏈的碳原子數(shù)為1-4的烴基碳鏈。

3.一種胡黃連素二聚體類似物JJA-D0的衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述胡黃連素二聚體類似物JJA-D0的衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽選自如下化合物之一：

4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的胡黃連素二聚體類似物JJA-D0的衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

以胡黃連素為原料，由Reimer-Tiemann反應(yīng)得到中間體Apo-CHO，由硝基化與還原反應(yīng)得到中間體Apo-NH₂，兩者通過(guò)形成Schiff’s堿的反應(yīng)將兩部分結(jié)構(gòu)縮合后氫化還原而制得JJA-D0；

其中JJA-D0的烴基化、磺酸酯基化衍生物分別以烴基、磺酸酯基通過(guò)醚鍵、酯鍵結(jié)合在Apo-CHO與Apo-NH₂的酚羥基上，制得相應(yīng)取代的Apo-CHO與Apo-NH₂中間體，再以取代的或未取代的Apo-CHO與取代的或未取代的Apo-NH₂為原料，通過(guò)形成Schiff’s堿的反應(yīng)將兩部分結(jié)構(gòu)縮合后氫化還原而制得；其中烴基化Apo-CHO與/或Apo-NH₂中間體分別通過(guò)鹵代烴與Apo-CHO與/或Apo-NH₂的酚羥基醚化形成；磺酸酯化Apo-CHO與/或Apo-NH₂中間體通過(guò)磺酰氯與Apo-CHO與/或Apo-NH₂的酚羥基酯化形成；

其中JJA-D0的酰胺化衍生物通過(guò)兩個(gè)酚羥基均保護(hù)的JJA-D0-TBDMS與酰氯反應(yīng)制得；

所述Apo-CHO的結(jié)構(gòu)式為

所述Apo-NH₂的結(jié)構(gòu)式為

所述JJA-D0的結(jié)構(gòu)式為

所述JJA-D0-TBDMS的結(jié)構(gòu)式為

5.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的胡黃連素二聚體類似物JJA-D0的衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備預(yù)防或治療與NADPH氧化酶相關(guān)的疾病，與自由基相關(guān)的疾病，或與炎癥相關(guān)的疾病的藥物的用途。