[發明專利]載多金屬氧酸鹽抗癌納米制劑的制備

在審

• 申請號: 201710345761.4
• 申請日: 2017-05-16
• 公開（公告）號: CN107137721A
• 公開（公告）日: 2017-09-08
• 發明（設計）人: 潘杰;喬宏艷;廖思維;李洋;李志輝;周筱婉;萬冬
• 申請（專利權）人: 天津工業大學
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K47/54;A61K33/24;A61K47/34;A61K47/22;A61P35/00;B82Y40/00;B82Y5/00
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1.一種載多金屬氧酸鹽抗癌納米制劑，其特征在于利用生物材料對多金屬氧酸鹽進行包裹，制得納米載體，再用靶向分子葉酸對納米載體表面進行修飾；所用的生物材料為具有生物相容性的PLA-PEG₂₀₀₀及TPGS-COOH，所用多金屬氧酸鹽為[Eu(H₂O)₃(P₂W₁₇O₆₁)]₂。

2.根據權利要求1所述的載多金屬氧酸鹽抗癌納米制劑，其特征在于所述采用的技術方案是利用具有生物相容性的材料，采用單乳超聲法對多金屬氧酸鹽進行包裹，最終制備出具有體內長循環、療效高、毒副作用小、穩定性好等功能的新型納米制劑。

3.一種如權利要求1所述的載多金屬氧酸鹽抗癌納米制劑的制備方法，其特征在于包括以下步驟：

步驟1、生物材料TPGS-COOH的制備：

1)分別稱取TPGS 757mg、DCC 103mg、戊二酸66mg，備用；

2)將步驟1)稱取的藥品混合溶于10mL二甲基亞砜中，室溫下反應24小時；

3)步驟2)的反應過程會產生N，N-二環己基脲，通過過濾去除該副產物，將濾液轉移進入透析袋，以二甲基亞砜為透析液，透析24小時去除未反應的DCC，冷凍干燥，得到TPGS-COOH；

步驟2、載多金屬氧酸鹽納米載體的制備：

1)配制60mL含有0.5％聚乙烯醇水溶液，作為乳化劑，備用；

2)分別稱取多金屬氧酸鹽25mg，PLA-PEG₂₀₀₀50mg及步驟1所得TPGS-COOH 80mg混合溶于4mL的三氯甲烷中，備用；

3)輕柔攪拌下將步驟2)所得溶液緩慢倒入步驟1)的60mL含有0.5％聚乙烯醇水溶液中；

4)利用超聲波細胞粉碎機將步驟3)的混合溶液在25W條件下超聲120s得到乳液，將該乳液在室溫下攪拌過夜蒸發有機溶劑三氯甲烷，得到納米粒子懸浮液；

5)將步驟4)得到的納米粒子懸浮液在離心機上以10500rpm離心15min后得到納米粒子；

6)用蒸餾水洗滌步驟5)得到的納米粒子，并超聲再次打碎，如此反復三次后可得到產物，并將其分散于水中，凍干兩天得到納米粉體；

步驟3、用葉酸對載多金屬氧酸鹽納米載體表面進行修飾：

a、氨基化葉酸的制備：

1)分別稱取葉酸441.4mg、NHS 230mg、DCC103mg，備用；

2)將步驟1)稱取的藥品混合溶于30mL二甲基亞砜中，50℃下反應6小時；

3)步驟2)的反應過程中會產生副產物N，N-二環己基脲，通過過濾去除該副產物；

4)在步驟3)所得的濾液中加入過量的乙二胺，以吡啶為催化劑，過夜反應；

5)在步驟4)反應完全的混合溶液中加入大量的乙腈將氨基化葉酸沉淀出來，離心收集，真空過濾后，得氨基化葉酸，即FOL-NH₂，放入真空干燥箱中烘干；

b、用氨基化葉酸對載多金屬氧酸鹽納米載體表面進行修飾：

1)稱取步驟2所得的納米粒子10mg分散于5mL蒸餾水中，超聲30分鐘；

2)在步驟1)所得溶液中以摩爾比為TPGS-COOH/EDC/NHS＝1∶20∶6.7加入NHS和EDC，室溫下反應2小時，激活納米粒子表面的羧基端；

3)在步驟2)所得混合溶液中以摩爾比為TPGS-COOH/FOL-NH₂＝1∶10加入FOL-NH₂；

4)在步驟3)所得混合溶液中加三乙胺調節pH值至8，37℃下反應4個小時后進行離心；

5)用二甲基亞砜洗滌步驟4)離心得到的混合物，以去除未反應的FOL-NH₂，然后再用去離子水洗滌，冷凍干燥，得到表面經葉酸修飾的載多金屬氧酸鹽納米制劑。