[發明專利]一種茂金屬配合物選擇性催化合成扁桃酸酯類化合物的方法

有效

• 申請號: 201710344283.5
• 申請日: 2017-05-16
• 公開（公告）號: CN107089912B
• 公開（公告）日: 2020-10-30
• 發明（設計）人: 邱仁華;唐智;陳錦楊;龍進國;王鵬輝
• 申請（專利權）人: 湖南大學
• 主分類號: C07C67/08
• 分類號: C07C67/08;C07C69/732;B01J31/22
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本發明揭示了一種茂金屬配合物選擇性催化合成扁桃酸酯類化合物的方法，該法以全氟烷(芳)基茂金屬配合物作為催化劑，以扁桃酸及其衍生物和醇為主要原料，其中扁桃酸及其衍生物II中的芐羥基不與扁桃酸的羧基不發生酯化反應，而是扁桃酸及其衍生物II的羧基與醇III的羥基發生酯化反應，在有機溶劑或無溶劑條件下，高選擇反應獲得較高產率扁桃酸酯類化合物。本方法具有成本較低，產率高，操作簡便、無污染等優點，具有潛在的工業應用前景。該方法為扁桃酸酯類化合物的制備提供了一條廉價、綠色的途徑。

【技術領域】

本發明屬于催化有機合成領域，具體地說涉及扁桃酸酯類化合物及其在全氟烷(芳)基茂金屬配合物作為催化劑催化合成的新方法。該方法以扁桃酸及其衍生物和醇為主要原料，用全氟烷(芳)基茂金屬配合物催化劑在有機溶劑或無溶劑條件下，高選擇反應獲得較高產率扁桃酸酯類化合物。

【背景技術】

近年來，尋找新的具有生理作用的藥物及開發新藥物是普遍關注的發展方向，含有扁桃酸類骨架的化合物是有機化學研究中的重要組成部分，同時也是一些藥物的重要組成單元。扁桃酸脂類化合物由于化學穩定性強，原料便宜易得，是藥物合成中的重要中間體【應用化工2013年42(10)1806-1807；中南藥學 2005年3(3)168-169】。其中，環扁桃酸酯是一種重要的治療心血管類疾病的藥物，環扁桃酸酯能直接松弛血管平滑肌使血管擴張，對腦、腎、血管及冠狀動脈有選擇性的持續擴張作用，從而使血流量增加；可用于腦動脈硬化癥、腦血管意外及其后遺癥、腦外傷后遺癥；也可用于冠狀動脈硬化、高血壓性心臟病、肢端動脈痙攣癥、閉塞性血栓性脈管炎；還可用于手足發紺癥、內耳眩暈癥等【藥學進展1997年21(4) 23-25】；其結構式如下：

扁桃酸酯類化合物還可作為底物通過酯交換、金屬催化加成、碳氫活化等可制備一系列產物、官能團化的扁桃酸酯類在藥物方面發揮著重要的作用【分子催化2006年20(4)351-354】，對于扁桃酸酯類化合物的研究與制備一直是有機化學工作者感興趣的領域，因而，便利、高效、環保地合成這類化合物的方法備受人們的矚目。

目前，關于環扁桃酸酯的合成的文獻報道很少。工業上生產扁桃酸酯類化合物普遍采用濃硫酸、磷酸、苯磺酸等為催化劑。盡管這些液體酸價格低廉，催化活性較高，但存在嚴重的腐蝕性和“三廢”問題。其中， Chen Gang等報道經酮還原得到環扁桃酸酯【中國藥物化學雜志2012年22(1),29-32】，Zang Hao等報道經由扁桃酸和3,3,5-三甲基環己烷酯化得到，但其使用的是濃硫酸脫水催化，存在嚴重的腐蝕性和一定的危險性【中國藥物化學雜志，2010年41(3),175-176】。針對目前合成方法中存在的不足，我們采用全氟烷(芳)基茂金屬配合物綠色催化劑，扁桃酸及其衍生物在全氟烷(芳)基茂金屬配合物為催化劑的作用下，扁桃酸及其衍生物中的羥基不與酸發生酯化反應，但扁桃酸及其衍生物中的羧基卻能高活性的與醇發生反應，表現出高選擇性，反應在有機溶劑或無溶劑條件下進行，能取得較好的反應效果。而我們采用全氟烷(芳)基茂金屬配合物作為催化劑催化合成扁桃酸酯類化合物，選擇性高，產率高，且催化劑便于回收，對于工藝放大有著不錯的前景。而且，我們也將全氟烷(芳)基茂金屬配合物催化劑，與其他路易斯酸催化劑進行了比較，在產率方面，我們的催化劑有著顯著的優勢，此外，我們直接酯化反應的原料扁桃酸及其衍生物和醇的比例為1:0.9-1:1.1，甚至可以達到嚴格的1:1，在成本方面有著顯著的優勢，同時也符合綠色化學的理念，而且此方法無需特殊的設備要求，產率高，對環境無污染，且催化劑可回收利用。符合國家提出的生態文明建設的理念。目前，國內外還沒有關于使用全氟烷(芳)基茂金屬配合物催化劑制備扁桃酸酯類化合物的公開文獻和專利申請。

【發明內容】