[發(fā)明專利]一種合成5;6;7;8-四氫-1;6-萘啶-2胺的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710343490.9
• 申請日: 2017-05-16
• 公開（公告）號: CN107021965B
• 公開（公告）日: 2019-08-13
• 發(fā)明（設計）人: 茍遠誠
• 申請（專利權）人: 無錫捷化醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 無錫華源專利商標事務所(普通合伙) 32228
• 代理人: 聶啟新

本發(fā)明公開了一種合成5,6,7,8?四氫?1,6?萘啶?2胺的方法，所述合成方法的具體步驟如下：(1)2?鹵代?5,6,7,8?四氫?1,6?萘啶經過氨基保護反應制得6位保護的2?鹵代?5,7,8?三氫?1,6?萘啶；(2)6位保護的2?鹵代?5,7,8?三氫?1,6?萘啶在堿性條件下與氨基甲酸酯，通過鈀催化偶聯(lián)反應制得雙保護的5,7,8?三氫?1,6?萘啶?2胺；(3)雙保護5,7,8?三氫?1,6?萘啶?2胺經過脫保護反應制得5,6,7,8?四氫?1,6?萘啶?2胺。本發(fā)明整個工藝過程都使用常規(guī)試劑，避免使用毒性和環(huán)境危害大的疊氮化物，反應條件溫和，更加安全環(huán)保。

技術領域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體的合成技術領域，尤其是涉及一種以2-鹵代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶為原料經過氨基保護反應、偶聯(lián)反應、去保護反應的過程，制得5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2胺的方法。

背景技術

5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2胺是是周期蛋白依賴性激酶4和FMS樣的酪氨酸激酶3的雙重抑制劑AMG925主要母核結構。該中間體是研究抗腫瘤和抗白血病新藥的一類重要中間體，現(xiàn)有文獻WO2008149163A2報道該化合物的具體制備方案，該方法以1,6-萘啶-2-甲酸為原料先經過氫化還原得到5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-甲酸，再上Boc保護氨基，然后通過Curtis重排，最后脫保護得到5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-胺，該方法在Curtis重排中使用了疊氮化物，具有爆炸的危險，同時疊氮化物具有較強的毒性，對環(huán)境危害較大。

發(fā)明內容

針對現(xiàn)有技術存在的上述問題，本發(fā)明申請人提供了一種合成5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2胺的方法。本發(fā)明以2-鹵代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶為原料經過氨基保護和BuckWald偶聯(lián)然后脫保護得到5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2-胺，避免了使用毒性和環(huán)境危害較大的疊氮化物，更加安全環(huán)保。

本發(fā)明的技術方案如下：

一種合成5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2胺的方法，所述方法包括下述流程：

其中，X為氯、溴或碘；R₁為芐基、二苯甲基、三苯甲基或R₂為C_1-5的直鏈或支鏈烷基或芐基；

所述合成方法的具體步驟如下：

(1)2-鹵代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶(2)經過氨基保護反應制得6位保護的2-鹵代-5,7,8-三氫-1,6-萘啶的即化合物3；

(2)6位保護的2-鹵代-5,7,8-三氫-1,6-萘啶(3)在堿性條件下與氨基甲酸酯(4)，通過鈀催化偶聯(lián)反應制得雙保護的5,7,8-三氫-1,6-萘啶-2胺即化合物5；

(3)雙保護5,7,8-三氫-1,6-萘啶-2胺(5)經過脫保護反應制得化合物1即5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶-2胺。

步驟(1)中所述氨基保護反應的具體過程為：將2-鹵代-5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶(1)溶于溶劑中形成0.01-0.2g/mL的溶液，加入1.5-5當量的堿，在-10-30℃條件下緩慢加入1-2當量的保護試劑，然后在0-80℃下反應1-12h，反應結束后，旋蒸除去溶劑，直接柱層析或者加水稀釋，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，有機相用飽和碳酸氫鈉、稀鹽酸和飽和食鹽水洗滌，干燥，濃縮除去溶劑得到6位保護的2-鹵代-5,7,8-三氫-1,6-萘啶即化合物3。

所述溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜等中的一種或多種；所述堿為三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫中的一種或多種；所述保護試劑為氯化芐、溴化芐、二苯基氯甲烷、三苯基氯甲烷、Boc酸酐、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸異丙酯、氯甲酸叔丁酯或氯甲酸芐酯中的一種。