[發(fā)明專利]一種降低沙丁胺醇臨床副作用的氣霧劑

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710340851.4
• 申請日: 2017-05-04
• 公開（公告）號: CN107157971A
• 公開（公告）日: 2017-09-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 肖康
• 申請（專利權(quán)）人: 肖康
• 主分類號: A61K31/137
• 分類號: A61K31/137;A61K36/704;A61K9/12;A61K9/72;A61K47/06;A61P11/06;A61P11/14;A61P11/04;A61P29/00
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• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種降低沙丁胺醇臨床副作用的氣霧劑。

背景技術(shù)

支氣管哮喘屬祖國醫(yī)學(xué)“哮證”范疇，本病的病因是由遺傳因素中的過敏，激發(fā)因素中的吸入物，呼吸道的感染以及寄生蟲，氣候，藥物，飲食，精神因素等有關(guān)，臨床上表現(xiàn)為屢次反復(fù)的陣發(fā)性胸悶，伴哮鳴音并以呼氣為主的呼吸困難或兼有咳嗽者。聽診可聞及哮鳴音，或過度清音。X線檢查肺臟透明度增高，合并慢性支氣管炎者肺紋理增多。根據(jù)各種病理生理變化程度不同即可導(dǎo)致臨床上不同程度的哮喘癥候群，輕者僅表現(xiàn)為胸悶，有些則表現(xiàn)為以咳嗽為主。急性發(fā)作時可出現(xiàn)咳嗽，多痰，喘息，哮鳴，或呼吸困難，額冷汗，不能平臥，端坐呼吸和頸靜脈怒張。目前，國內(nèi)外學(xué)者對支氣管哮喘的研究逐步增加，但仍然難以詳細(xì)了解其發(fā)病機(jī)制，在治療方面仍未發(fā)現(xiàn)療效顯著的藥物。目前采用氣霧吸入療法是治療慢性支氣管炎主要方法之一，如采用沙丁胺醇?xì)忪F劑吸入治療，雖然效果較好，但往往也帶來副作用，最常見的如少數(shù)病例可見肌肉震顫，外周血管舒張及代償性心率加速，頭痛，不安，過敏反應(yīng)，同樣給患者帶來痛苦。為解決沙丁胺醇?xì)忪F劑在臨床治療支氣管哮喘存在的副作用問題，發(fā)明人在多年的臨床治療實(shí)踐中，利用中西醫(yī)結(jié)合的原理，對沙丁胺醇?xì)忪F劑進(jìn)行改進(jìn)，以降低其副作用，經(jīng)臨床驗(yàn)證，取得了顯著的效果。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種降低沙丁胺醇臨床副作用的氣霧劑。

本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的，該降低沙丁胺醇臨床副作用的氣霧劑包括組份A、組份B、表面活性劑、分散劑和拋射劑，所述組份A為沙丁胺醇，所述組份B為生物制劑，所述表面活性劑為卵磷脂，分散劑為無水乙醇，拋射劑為四氟乙烷。

所述生物制劑由翅莖香青220g、鬼臼葉360g、倒鉤刺300g、伴蛇蓮240g、毛葉兔耳風(fēng)200g粉碎混勻，加入10倍中藥重量的蒸餾水浸泡40min后武火加熱煮沸，沸騰后改用文火，保持微沸30min，攪拌，趁熱過濾，藥渣再加適量蒸餾水同法煎煮20min濾過，合并濾液，水煎液經(jīng)濃縮至200ml，加入95％乙醇，邊加邊攪拌，使雜質(zhì)沉淀析出，放置12h濾過，濾液經(jīng)水浴蒸發(fā)至無醇味，加蒸餾水定容至60ml制成，以60kPa，30min滅菌備用。

本發(fā)明所述氣霧劑的制備工藝：①將沙丁胺醇粉碎至7μm以下；②按照配比分別稱取沙丁胺醇、卵磷脂、無水乙醇；③先取2/3的無水乙醇，加入生物制劑和卵磷脂，高剪切均質(zhì)機(jī)下均質(zhì)攪拌20min；④將上液加入沙丁胺醇，高剪切均質(zhì)機(jī)下攪拌30min；補(bǔ)充剩余的無水乙醇至全量，繼續(xù)攪拌20min后，開循環(huán)泵，循環(huán)15min；⑤灌裝扎閥，充入拋射劑四氟乙烷，檢漏稱重；⑥安裝助動器(罩殼)。

本發(fā)明所述的氣霧劑與市售沙丁胺醇?xì)忪F劑性狀比較試驗(yàn)：

①每欺主藥含量和含量均勻度測定：本實(shí)驗(yàn)采用收集第5，8，100，101，199，200噴的方法，即考慮了使用期間的穩(wěn)定性，也減少了工作量.，增強(qiáng)了可操作性。結(jié)果表明，2種氣霧劑3批樣品的平均每撤主藥含量均在標(biāo)示量的80％-120％之間。本實(shí)驗(yàn)采用平均每欺主藥含量的測定方法，測定2種氣霧劑各3批樣品的10瓶的平均每欺主藥含量，觀察其均勻度，結(jié)果表明，2種氣霧劑各3批樣品的含量均勻度均符合藥典的要求，各批間平均每欺主藥含量無顯著性差異(p＞0.05)。

②空氣動力學(xué)霧粒大小分布的測定：本實(shí)驗(yàn)采用8級Andesron多級圓盤撞擊取樣器測定了2種氣霧劑各3批樣品的空氣動力學(xué)顆粒大小分布，并采用通用的USP法計(jì)算了MMAD及其GSD，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明所述的氣霧劑的MMAD為約3.51-3.72μm，市售沙丁胺醇?xì)忪F劑的MMAD為3.48-3.60μm左右，均在有效粒徑范圍之內(nèi)，而GsD數(shù)值也符合要求。

③溫度下降效應(yīng)測定及年泄漏率等的測定：本實(shí)驗(yàn)采用直接測定的方式進(jìn)行了2種拋射劑氣霧劑的溫度下降效應(yīng)測定，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所述的氣霧劑其溫度下降值與市售沙丁胺醇?xì)忪F劑基本一致。本實(shí)驗(yàn)采用中國藥典2005年二部的方法測定了6批氣霧劑的年泄漏率；同時分別測定了其每瓶總欺次和微生物限度，結(jié)果微生物限度均符合規(guī)定。

毒性試驗(yàn)

1、實(shí)驗(yàn)動物 清潔級健康SD雌性大鼠36只，體質(zhì)量(192±6)g，用作慢性毒理實(shí)驗(yàn)；清潔級健康昆明雌性小白鼠30只，體質(zhì)量(23±2)g，用作急性毒理實(shí)驗(yàn)。喂以普通飼料，普通飲水。室溫控制在(24±4)℃，濕度(51±6)％，自然光照。