[發(fā)明專利]一種三嗪化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710339199.4
• 申請日: 2017-05-15
• 公開（公告）號: CN108864079B
• 公開（公告）日: 2021-04-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 徐良亮;朱程剛;約翰·J·塔利;柯鵬;梁麗煥
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳福沃藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;C07D487/04;C07D403/04;C07D471/10;A61K31/53;A61P35/00
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務(wù)所 11494
• 代理人: 封新琴

本發(fā)明公開了一種三嗪類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽、藥物組合物和用途。具體地，本發(fā)明公開了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R1、R2、R3和R4的定義如說明書和權(quán)利要求書中所述。本發(fā)明所述化合物或其鹽可通過調(diào)節(jié)某些突變形式的表皮生長因子受體而用于治療或預(yù)防疾病或病癥。本發(fā)明還公開了包含所述化合物或其鹽的藥物組合物，以及使用所述化合物及其鹽治療由各種不同形式的EGFR所介導(dǎo)的多種疾病的方法，包括非小細(xì)胞肺癌。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種治療癌癥的三嗪化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，尤其涉及一種治療小細(xì)胞肺癌的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。

背景技術(shù)

在抗癌藥物領(lǐng)域中，對于新的具有更好的活性/選擇性的抗癌化合物一直存在需求。已知EGFR是erbB受體家族的跨膜蛋白酪氨酸激酶成員。erbB受體的同源二聚化和/或異源二聚化導(dǎo)致胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域中某些酪氨酸殘基的磷酸化，并且激活參與細(xì)胞增殖和生存的多種細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路。erbB家族信號傳導(dǎo)的失調(diào)可導(dǎo)致細(xì)胞增殖、侵入、轉(zhuǎn)移和血管生成，并且已在肺癌、頭頸部癌和乳腺癌等癌癥中有報(bào)道。因此，作為抗癌藥物開發(fā)的靶點(diǎn)，靶向于EGFR或erbB2的許多藥物目前在臨床上已得到應(yīng)用。例如，在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(NewEngland Journal of medicine)，2008年第358期，1160-1174頁以及生物化學(xué)和生物物理研究通訊(Biochemical and Biophysical Research Communications)，2004年第319卷，1-11頁中給出了對erbB受體信號傳導(dǎo)及其參與腫瘤發(fā)生的綜述。

但是，在實(shí)際的癌癥治療中存在EGFR激活突變(例如L858R和delE746_A750)，例如，參見科學(xué)(Science)，2004年第304期，1497-500頁和新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志，2004年第350期，2129-39頁。這些最普遍的EGFR激活突變(L858R和delE746_A750)相對于野生型(WT)EGFR而言，對小分子酪氨酸激酶抑制劑(例如吉非替尼和厄洛替尼)的親和力增加、同時(shí)對三磷酸腺苷(ATP)的親和力下降。最后，產(chǎn)生對吉非替尼或厄洛替尼治療的獲得性抗性，例如由于看門殘基T790M的突變。由于這種突變導(dǎo)致對靶向于EGFR的現(xiàn)有藥物的抗性，本領(lǐng)域中仍然需要能抑制包括看門基因突變的EGFR的新化合物。所述的新化合物應(yīng)當(dāng)相對于激活突變體形式的EGFR(例如L858R EGFR突變體、或者delE746_A750突變體或Exon19缺失EGFR突變體)和/或抗性突變體形式的EGFR(例如T790M EGFR突變體)而言，具有對野生型EGFR的有利活性和/或選擇性。換言之，本領(lǐng)域需要對某些激活或抗性突變體形式的EGFR顯示較高的抑制、同時(shí)對野生型EGFR顯示相對較低的抑制的化合物，從而不僅能夠發(fā)揮抗癌效力，而且能夠降低與抑制野生型EGFR相關(guān)的不良反應(yīng)和毒理學(xué)(例如皮疹和/或腹瀉)。

為了解決這一問題，發(fā)明人經(jīng)過研究后，令人驚訝地發(fā)現(xiàn)了一類苯胺基-三嗪化合物，其對于EGFR的突變體形式具有較高的抑制效力，同時(shí)又具有對野生型EGFR相對較低的抑制。此外，這些化合物具有較好的藥理學(xué)效果、可接受的毒理學(xué)作用以及有利的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

其中R₁為-NR₅R₆，其中R₅和R₆各自獨(dú)立地選自C₁-C₆烷基，其中所述烷基為未取代或被-NR₇R₈所取代；

其中R₂選自C₂-C₆烯基，所述烯基為未取代或被-NR₇R₈所取代；