[發(fā)明專利]抗菌藥物的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710338972.5
• 申請(qǐng)日: 2017-05-15
• 公開（公告）號(hào): CN108864125B
• 公開（公告）日: 2020-01-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 程民井;李闖創(chuàng)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南方科技大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D493/08
• 分類號(hào): C07D493/08;A61P31/04
• 代理公司: 44224 廣州華進(jìn)聯(lián)合專利商標(biāo)代理有限公司
• 代理人: 潘霞

1.一種抗菌藥物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

在無水和50℃～80℃的條件下，將甲醇鈉、結(jié)構(gòu)式為的化合物A及碘甲烷在醇中反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式為的化合物B，其中，所述甲醇鈉與所述化合物A的摩爾比為5～12:1，所述碘甲烷與所述化合物A的摩爾比為7～16:1；

在無水和-70℃～-78℃的條件下，將還原劑與所述化合物B在第一有機(jī)溶劑中反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式為的化合物C，其中，所述還原劑與所述化合物B的摩爾比為0.5～2.5:1；

在0℃～40℃的條件下，將化合物A、所述化合物C和質(zhì)子酸在第二有機(jī)溶劑中反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式為的化合物D，其中，所述化合物A與所述化合物C的摩爾比為0.2～0.5:1；

在40℃～90℃的條件下，將所述化合物C與有機(jī)堿、三氟甲磺酰基化試劑在第三有機(jī)溶劑中反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式為的化合物E，其中，所述有機(jī)堿與所述化合物C的摩爾比為1～2:1，所述三氟甲磺酰基化試劑為三氟甲磺酸酐或三氟甲磺酰氯，所述三氟甲磺酰基化試劑與所述化合物C的摩爾比為1～2:1，OTf表示三氟甲磺酰氧基；

在50℃～80℃的條件下，將所述化合物E、三乙胺和甲酸在催化劑的條件下在第四有機(jī)溶劑中反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式為的化合物F，其中，所述三乙胺與所述化合物E的摩爾比為1～3:1，所述甲酸與所述化合物E的摩爾比為1～3:1；

在50℃～110℃的條件下，將所述化合物D、所述化合物F和對(duì)甲苯磺酸在第五有機(jī)溶劑中反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式為的化合物G，其中，所述化合物F與所述化合物D的摩爾比為1～2:1，所述對(duì)甲苯磺酸與所述化合物D的摩爾比為0.25～1.5:1；及

在60℃～90℃條件下，將所述化合物G和強(qiáng)堿性氫氧化物在水和醇的混合溶劑中反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式為的抗菌藥物，其中，所述強(qiáng)堿性氫氧化物與所述化合物G的摩爾比為50～150:1。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗菌藥物的制備方法，其特征在于，所述在無水和50℃～80℃的條件下，將甲醇鈉、化合物A及碘甲烷在醇中反應(yīng)的步驟具體為：在無水和0℃～40℃的條件下，將所述化合物A溶解在所述醇中，得到化合物A的醇溶液，然后將所述甲醇鈉加入到所述化合物A的醇溶液中，并在-10℃～5℃下加入所述碘甲烷，然后在50℃～80℃反應(yīng)6小時(shí)～15小時(shí)，再淬滅反應(yīng)。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗菌藥物的制備方法，其特征在于，所述將甲醇鈉、化合物A及碘甲烷在醇中反應(yīng)的步驟中，所述醇為甲醇、乙醇和丙醇中的至少一種。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗菌藥物的制備方法，其特征在于，所述在無水和-70℃～-78℃的條件下，將還原劑與所述化合物B在第一有機(jī)溶劑中反應(yīng)的步驟具體為：在0℃～40℃的條件下，將所述化合物B溶解于所述第一有機(jī)溶劑中，得到化合物B的有機(jī)溶液；在-70℃～-78℃的條件下，將所述還原劑加入到所述化合物B的有機(jī)溶液中，攪拌反應(yīng)5分鐘～60分鐘后淬滅反應(yīng)。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗菌藥物的制備方法，其特征在于，所述還原劑為二異丙基氫化鋰鋁或三叔丁氧基氫化鋰鋁。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗菌藥物的制備方法，其特征在于，所述質(zhì)子酸為三氟乙酸或?qū)妆交撬帷?/p>

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗菌藥物的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)堿為2,6-二甲基吡啶、吡啶或三乙胺。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗菌藥物的制備方法，其特征在于，所述強(qiáng)堿性氫氧化物為氫氧化鉀或氫氧化鈉。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗菌藥物的制備方法，其特征在于，所述將所述化合物G和強(qiáng)堿性氫氧化物在水和醇的混合溶劑中反應(yīng)的步驟具體為：在0℃～40℃條件下，將所述化合物G溶解在所述水和醇的混合溶劑中，然后加入所述強(qiáng)堿性氫氧化物，再在60℃～90℃下反應(yīng)。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗菌藥物的制備方法，其特征在于，所述催化劑由摩爾比為1:2～4的醋酸鈀和三苯基膦組成，或者，所述催化劑為四(三苯基膦)鈀。