[發(fā)明專利]抗菌藥物的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710338930.1
• 申請(qǐng)日: 2017-05-15
• 公開（公告）號(hào): CN108853078B
• 公開（公告）日: 2020-12-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 程民井;李闖創(chuàng)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南方科技大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/352
• 分類號(hào): A61K31/352;C07D493/08;A61P31/04
• 代理公司: 廣州華進(jìn)聯(lián)合專利商標(biāo)代理有限公司 44224
• 代理人: 潘霞

1.一種抗菌藥物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

在無水和50℃～80℃的條件下，將甲醇鈉、結(jié)構(gòu)式為的化合物A及碘甲烷在醇中反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式為的化合物B，其中，所述甲醇鈉與所述化合物A的摩爾比為5～12:1，所述碘甲烷與所述化合物A的摩爾比為7～16:1；

在無水和-70℃～-78℃的條件下，將還原劑與所述化合物B在第一有機(jī)溶劑中反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式為的化合物C，其中，所述還原劑與所述化合物B的摩爾比為0.5～2.5:1；

在40℃～90℃的條件下，將所述化合物C與有機(jī)堿、三氟甲磺酰基化試劑在第二有機(jī)溶劑中反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式為的化合物D，其中，所述有機(jī)堿與所述化合物C的摩爾比為1～2:1，所述三氟甲磺酰基化試劑為三氟甲磺酸酐或三氟甲磺酰氯，所述三氟甲磺酰基化試劑與所述化合物C的摩爾比為1～2:1，OTf表示三氟甲磺酰氧基；

在50℃～80℃的條件下，將所述化合物D、三乙胺和甲酸在催化劑的條件下在第三有機(jī)溶劑中反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式為的化合物E，其中，所述三乙胺與所述化合物D的摩爾比為1～3:1，所述甲酸與所述化合物D的摩爾比為1～3:1；

在40℃～110℃的條件下，將所述化合物E與所述化合物A、對(duì)甲苯磺酸在第四有機(jī)溶劑中反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式為的化合物F，其中，所述化合物E與所述化合物A的摩爾比為1～3:1，所述對(duì)甲苯磺酸與所述化合物A的摩爾比為0.2～1.5:1；及

在0℃～40℃的條件下，將所述化合物F、所述化合物C和無機(jī)堿在第五有機(jī)溶劑中反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)式為的抗菌藥物，其中，所述化合物C與所述化合物F的摩爾比為1～3:1，所述無機(jī)堿與所述化合物F的摩爾比為1～3:1。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗菌藥物的制備方法，其特征在于，所述在無水和50℃～80℃的條件下，將甲醇鈉、化合物A及碘甲烷在醇中反應(yīng)的步驟具體為：在無水和0℃～40℃的條件下，將所述化合物A溶解在所述醇中，得到化合物A的醇溶液，然后將所述甲醇鈉加入到所述化合物A的醇溶液中，并在-10℃～5℃下加入所述碘甲烷，然后在50℃～80℃下反應(yīng)。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述抗菌藥物的制備方法，其特征在于，所述在無水和-70℃～-78℃的條件下，將還原劑與所述化合物B在第一有機(jī)溶劑中反應(yīng)的步驟具體為：在0℃～40℃的條件下，將所述化合物B溶解于所述第一有機(jī)溶劑中，得到化合物B的有機(jī)溶液；在-70℃～-78℃的條件下，將所述還原劑加入到所述化合物B的有機(jī)溶液中攪拌反應(yīng)5分鐘～60分鐘后，然后淬滅反應(yīng)。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的抗菌藥物的制備方法，其特征在于，所述還原劑為二異丙基氫化鋰鋁或三叔丁氧基氫化鋰鋁；所述將所述還原劑加入到所述化合物B的有機(jī)溶液中攪拌反應(yīng)5分鐘～60分鐘，然后淬滅反應(yīng)的步驟之后，還包括所述化合物C的提純步驟：在0℃～40℃的條件下，在所述淬滅反應(yīng)后的反應(yīng)液中加入飽和的酒石酸鉀鈉水溶液，以使所述反應(yīng)液分層，再用乙酸乙酯萃取有機(jī)相，接著將所述有機(jī)相進(jìn)行洗滌、干燥、濃縮和層析，得到純化的所述化合物C。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗菌藥物的制備方法，其特征在于，所述在40℃～90℃的條件下，將所述化合物C與有機(jī)堿、三氟甲磺酰基化試劑在第二有機(jī)溶劑中反應(yīng)的步驟具體為：將所述化合物C溶解在所述第二有機(jī)溶劑中，得到化合物C的有機(jī)溶液，接著在0℃～40℃的條件下，將所述有機(jī)堿、所述三氟甲磺酰基化試劑加入所述化合物C的有機(jī)溶液中，并在40℃～90℃下攪拌反應(yīng)3小時(shí)～12小時(shí)，然后在0℃～40℃的條件下淬滅反應(yīng)。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗菌藥物的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)堿為2,6-二甲基吡啶、吡啶或三乙胺。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗菌藥物的制備方法，其特征在于，所述催化劑由摩爾比為1:2～4的醋酸鈀和三苯基膦組成，或者，所述催化劑為四(三苯基膦)鈀。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗菌藥物的制備方法，其特征在于，所述將甲醇鈉、化合物A及碘甲烷在醇中反應(yīng)的步驟中，所述醇選自無水甲醇、無水乙醇及無水丙醇中的至少一種。