[發明專利]一種Venetoclax關鍵中間體的合成方法

在審

• 申請號: 201710338061.2
• 申請日: 2017-05-15
• 公開（公告）號: CN107033142A
• 公開（公告）日: 2017-08-11
• 發明（設計）人: 周軍明
• 申請（專利權）人: 杭州科耀醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 杭州之江專利事務所(普通合伙)33216
• 代理人: 張勛斌

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及一種Venetoclax關鍵中間體的合成方法。

背景技術

Venetoclax(ABT-199)是AbbVie公司和Genentech公司合作研發的一個選擇性的Bcl-2抑制劑，用于治療慢性淋巴細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、小淋巴細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤和多發性骨髓瘤等。截至目前，共獲得FDA授予的3個突破性治療藥物資格：2015年4月，FDA授予Venetoclax單藥治療攜帶17p刪除突變的復發性/難治性慢性淋巴細胞白血病(CLL)的突破性藥物資格；2016年1月，FDA授予Venetoclax聯合抗癌藥利妥昔單抗(Rituximab，美羅華)治療復發性/難治性慢性淋巴細胞白血病的突破性藥物資格；此后不久，FDA又授予Venetoclax與去甲基化藥物(HMAs)合并用藥突變性治療藥物資格，用于不宜接受標準誘導治療的既往未治療的急性髓性白血病患者。此外，2016年1月初，FDA授予Venetoclax單藥治療既往已接受至少一種療法的CLL(包括17p缺失CLL)的新藥申請(NDA)優先審查資格。2016年4月11日美國FDA批準Venetoclax用于治療慢性淋巴細胞白血病，成為全球第一個Bcl-2抑制劑。

5-羥基-7-氮雜吲哚是合成Venetoclax的一種關鍵中間體(下文中提到的Venetoclax關鍵中間體指的是5-羥基-7-氮雜吲哚)，又叫1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇，CAS號：98549-88-3；分子量：134.14；分子式：C₇H₆N₂O?；衔锝Y構如下：

專利WO2008064265、WO2004009601和WO2003064413等公開了5-羥基-7-氮雜吲哚的合成方法，以5-溴-7-氮雜吲哚為原料，經甲基化、脫甲基得到5-羥基-7-氮雜吲哚。上述專利制備5-甲氧基-7-氮雜吲哚時，甲醇鈉用量為45當量、溶劑用量為50V/m，大量的堿和溶劑導致后處理麻煩，產量很低；脫甲基需要低溫條件下三溴化硼反應，后處理需過柱純化，而且收率較低(40-70％)；低溫反應、三溴化硼的高毒性、收率較低以及過柱純化都導致了該方法放大的困難，不適合工業化生產。具體路線如下：

Giedt,Randy J.等(Bioconjugate Chemistry,25(11),2081-2085；2014)、WO2012058392、WO2011150016、US20110124628、WO2010138588和WO2010083442等公開了N-三異丙基硅基-5-羥基-7-氮雜吲哚的合成方法，以5-溴-7-氮雜吲哚為原料，經三異丙基硅基保護，在丁基鋰條件下硼酸酯化、羥基化得到N-三異丙基硅基-5-羥基-7-氮雜吲哚。上述專利制備N-三異丙基硅基-5-羥基-7-氮雜吲哚時，用三異丙基氯硅烷保護N原子，價格較為昂貴，導致該路線成本大大增加；丁基鋰需要在-78℃條件下反應，低溫和丁基鋰的危險性都造成了放大操作的困難；雙氧水氧化容易使產品繼續氧化成N-氧化物，放大反應不及時淬滅可能導致收率大大降低；而且以上專利對最終產物都是用柱層析純化，同樣不適合工業化放大。具體路線如下：

上海有機所馬大偉課題組2016年一篇文章(J.Am.Chem.Soc.2016,138,13493-13496)報道了N-芐基-5-羥基-7-氮雜吲哚的合成方法，以N-芐基-5-溴-7-氮雜吲哚為原料，在配體條件下羥基化成N-芐基-5-羥基-7-氮雜吲哚，此步反應收率高，成本低。但嘗試了多種方法脫芐基，并未得到5-羥基-7-氮雜吲哚。具體路線如下：

發明內容

本發明提供了一種新的Venetoclax關鍵中間體的合成方法，能夠克服之前路線的缺陷，產率高，操作簡便，避免了以上低溫反應、高毒性試劑的使用、過度氧化等問題，而且避免了不適合工業化生產的柱層析純化操作，合成成本低，適合工業化生產放大。

一種Venetoclax關鍵中間體的合成方法，包括以下步驟：

(1)在有機鈀催化劑和堿的作用下，5-溴-7-氮雜吲哚和雙聯頻哪醇硼酸酯在溶劑中發生偶聯反應，反應結束后經過后處理得到7-氮雜吲哚-5-頻哪醇硼酸酯；

(2)在高硼酸鈉的作用下，步驟(1)得到的7-氮雜吲哚-5-頻哪醇硼酸酯發生水解反應，反應結束后經過后處理得到所述的Venetoclax關鍵中間體；

合成路線如下：