[發明專利]血紅蛋白組合物及其使用方法

在審

• 申請號: 201710337910.2
• 申請日: 2011-12-08
• 公開（公告）號: CN106963943A
• 公開（公告）日: 2017-07-21
• 發明（設計）人: 大衛·普拉特
• 申請（專利權）人: 波士頓治療公司
• 主分類號: A61K38/42
• 分類號: A61K38/42;A61K47/36;A61K47/61;A61P7/06;A61P9/10;A61P35/00;C07K14/805
• 代理公司: 北京天昊聯合知識產權代理有限公司11112
• 代理人: 王靜,丁業平

本專利申請是申請號為2011800668493、申請日為2011年12月8日、發明名稱為“血紅蛋白組合物及其使用方法”的專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及對患者施用的用于治療缺氧和相關狀況的氧運輸劑。更具體而言，本發明涉及在缺氧情況下將氧輸送至細胞的雜合血紅蛋白分子，所述雜合血紅蛋白分子通過碳水化合物分子的連接而受到保護。

背景技術

由心血管疾病引起的發病率和死亡率主要是由于冠狀和/或外周血管中運輸血液的血管部分或完全阻塞而產生的結果。當這種血管部分阻塞時，血流缺乏導致由該血管供血的肌肉組織局部缺血，結果抑制了肌肉收縮及其正常功能。血流的完全阻塞會引起肌肉組織壞死。肌肉組織壞死會引起瘢痕形成，導致心臟重構和衰竭。

血管阻塞通常是通過在受影響的血管中機械地增強血流來進行治療。這樣的機械增強通常是通過采用外科技術將天然或合成導管連接至該阻塞區域的近端和遠端，從而提供旁路移植物，或是通過各種方法在阻塞點物理性地增大血管腔而使得血管再生成。這些血管再生術涉及諸如充氣球囊(balloons)、血管內刀(endovascular knives)和血管內鉆(endovascular drills)等裝置。不利的是，外科方法伴隨著顯著的發病率甚至是死亡率，而許多情況下由于復發性狹窄使血管成形術類型的技術更復雜化。

在某些個體中，由于自然過程，使得血管阻塞得到部分補償，其中新血管形成(稱為“血管生成”)并且小血管增大(稱為“動脈生成”)，從而替代受損血管的功能。這些新血管可有利于缺血組織中的血流恢復，從而在阻塞血管的周圍形成“天然旁路”。然而，某些個體不能生成足夠的側支血管來充分地補償由心血管疾病引起的血流減少。因此，期望能夠提供這樣的組合物，所述組合物能補償由于冠狀和外周動脈中的阻塞所引起的血流減少，從而治療局部缺血。在由于這些機械性阻塞而引起缺血狀況的阻塞區域中，作為血液中的天然的氧運輸組分，血紅蛋白的供應可能短缺。需要對血紅蛋白進行某種形式的化學修飾，以使其適合于用作改進的氧運輸劑，從而能夠補償缺血狀況下血流供應的降低。

發明內容

本申請公開了一種用于治療缺氧和相關狀況的方法和組合物。在所公開的范圍內，想到可將局部缺血、貧血和創傷稱為缺氧情況。不受限于任何特定的理論，據信，缺氧誘導了改變細胞新陳代謝和促進新生血管生成的基因的轉錄激活。

根據本申請公開的組合物為經修飾的血紅蛋白氧運輸劑。本申請公開了一種在缺氧階段輸送氧的方法和組合物，其中所述組合物主要由被碳水化合物保護的血紅蛋白(carbohydrate shielded hemoglobin，CSH^TM)構成。根據本申請公開的組合物基于氧化化學，該組合物被認為在局部缺血和貧血中起關鍵作用并且具有以下通式結構：

CSH＝A[x]-B[y]-C[z]

A.交聯的穩定的血紅蛋白

B.連接

C.天然果膠衍生物

根據本申請公開的組合物為被碳水化合物保護的血紅蛋白(CSH^TM)，其中[x]單位的A與[y]單位的B連接，并且B與[z]單位的C連接。A為四聚體血紅蛋白，并且[x]為1乃至最多6個四聚體單位。C為果膠的天然衍生物，并且[z]為1乃至最多12個單位。B為在A和C之間起橋接作用的化學或物理實體、或是它們的組合，并且[y]為2乃至最多24個所定的連接。

在本申請公開的一個方面，所述血紅蛋白雜合分子含有碳水化合物，以穩定作為氧的通用載體的血紅蛋白的交聯四聚體亞單元的催化活性。

在本申請公開的另一個方面，所述血紅蛋白雜合分子通過靜脈注射在血液中循環，從肺中攝取氧然后自身定位至特定的缺氧器官或受損器官或病變器官，在此，存在于膜表面上的生物標記或受體誘導將氧釋放至所述器官。在本申請公開的范圍內，想到了可利用其他的給藥途徑。

在本申請公開的另一個方面，組分A和C通過化學橋連或/和物理橋連(通過離子或/和疏水或范德華力[或范德華相互作用]的多重相互作用)而橋接。由于共價鍵或/和靜電相互作用或/和范德華力所導致的血紅蛋白分子(或者該分子的若干部分)和天然果膠衍生物之間的橋接力，在雜合血紅蛋白分子的優異的穩定性和催化活性(氧運輸)中起到根本性作用。

在本申請公開的另一個方面，所述血紅蛋白雜合分子進入細胞并在細胞中釋放氧。一旦該細胞變得充滿了氧，它們的缺氧情況就會被逆轉。