[發明專利]一種莪術醇固體分散體及其口服固體制劑

在審

• 申請號: 201710333708.2
• 申請日: 2017-05-12
• 公開（公告）號: CN107126417A
• 公開（公告）日: 2017-09-05
• 發明（設計）人: 陳立江;王朝勃;趙京華;劉宇
• 申請（專利權）人: 遼寧大學
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K31/352;A61K47/10;A61K47/32;A61K47/14;A61K47/38;A61K47/18;A61K47/12;A61K9/48;A61K9/16;A61K9/20;A61P35/00;A61P31/12
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司21207
• 代理人: 胡洋

技術領域

本發明涉及藥物制劑技術領域，特別涉及一種莪術醇固體分散體及其口服固體制劑。

背景技術

莪術又名黑心姜、藍姜、烏姜，別名姜七、藍心姜；屬于姜科姜黃屬多年生的宿根草本植物，《本草經疏》載其具有消積止痛、破血行氣等的功能，主治心腹脹痛、氣血凝滯、積聚、癥瘕、婦女血瘀經閉、宿食不消、跌打損傷作痛等疾病。莪術中富含揮發油，且成分相當復雜，主要為倍半萜和倍半萜烯類化合物。現代藥理學研究發現，莪術的提取物—莪術揮發油有較好的抗腫瘤、抗炎、抗病毒作用。現已證實，莪術揮發油中抗腫瘤活性成分主要為莪術醇、莪術酮、莪術二酮和異莪術醇等。而莪術醇作為最主要的活性成分之一，受到了廣泛而深入的研究，現已有大量文獻報道莪術醇具有抗腫瘤、抗病毒、抗菌等藥理活性。進一步的研究表明，在治療胃癌、白血病、婦科腫瘤、肝癌、鼻咽癌、肺癌等疾病具有非常優良的效果，并且與合成化療藥物相比，莪術醇具有不良反應小，適合長期用藥的特點。目前國內醫院已有莪術軟膏劑用于消炎，消腫；莪術栓劑用于治療宮頸炎及宮頸癌；莪術醇注射液用于治療宮頸癌。

莪術醇易溶于氯仿、乙醚，能溶于乙醇等有機溶劑；微溶于石油醚；幾乎不溶于水，因此普通方式給藥生物利用度低。現有的上述制劑或為局部外用，或為處方中添加大量有機溶劑及表面活性劑(莪術醇注射液中含有大量的乙醇及表面活性劑)，致使已有的莪術醇制劑存在應用范圍受限，患者順應性低，毒副作用大等問題。為解決此類問題，廣大藥學人員對莪術醇進行了制劑方面的廣泛研究：李文杰等人將莪術醇制備成肝靶向脂質體用于注射，通過實驗證明其增強了體內外抗肝癌效果，同時降低了對其他組織的毒副作用；景釗，鄒長林等將莪術醇制備成β-環糊精包合物用于食管癌的治療；金鑫將莪術醇制成大單室脂質體，并通過動物實驗證明較之溶液制劑提高了體內的滯留時間。然而，上述幾種莪術醇制劑皆存在明顯的缺點致使其仍停留在基礎研究層面，例如脂質體仍為注射給藥，脂質體制劑處方和制備過程中用到大量的表面活性劑和有機溶劑，且制備工藝難以實現工業化放大；β-環糊精自身溶解性不高，羥丙基β-環糊精雖能對藥物起到增溶作用，但其作為一種藥用輔料仍存在諸多問題有待考察，例如其在體內的安全性仍有爭議，有研究顯示其存在腎毒性、致癌等毒副作用，另外羥丙基β-環糊精包合物受體液等液體稀釋后藥物行為仍不確定(如是否會析出)，且包合物的制備過程不適合工業化生產。

由此可見，研究開發一種溶出快、吸收好、生物利用度高、毒副作用小、安全性高以及應用方便的莪術醇固體口服制劑顯得尤為迫切。

發明內容

本發明目的是克服現有技術手段的不足以及已有制劑中莪術醇生物利用度低、副作用大、應用不便、難以實現工業化等缺點，提供一種副作用低、生物利用度高、安全性高、毒副作用小以及應用方便的莪術醇固體分散體及其口服制劑。

本發明采用的技術方案為：

一種莪術醇固體分散體，由莪術醇與載體材料組成，其中莪術醇與載體材料的重量比為1:1～1:11。

所述的一種莪術醇固體分散體，所述莪術醇與載體材料的重量比為1:3～1:9。

所述的一種莪術醇固體分散體，所述莪術醇與載體材料的重量比為1:5～1:7。

所述的一種莪術醇固體分散體，所述載體材料選自聚乙二醇、泊洛沙姆188(Pluronic F68)、交聯聚維酮K30(PVP K30)、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯、聚羧乙烯、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、尿素、枸櫞酸和琥珀酸中的一種或兩種以上。優選聚乙二醇、泊洛沙姆188(Pluronic F68)、交聯聚維酮K30(PVP K30)或羥丙基纖維素。

所述莪術醇固體分散體是通過熔融法、溶劑法、溶劑－熔融法或噴霧干燥法制備而成，優選為溶劑－熔融法。

所述的制備方法，所述熔融法是：將處方量的莪術醇和載體材料，加熱熔化，充分混勻；之后快速降溫，固化后，粉碎過篩，即得莪術醇固體分散體。

所述的制備方法，所述溶劑法是：將處方量的莪術醇和載體材料，共溶于有機溶劑中，充分混合均勻；揮去有機溶劑；快速降溫固化，粉碎過篩，即得。

所述的制備方法，所述溶劑－熔融法是：先將處方量的載體材料加熱熔化，再將處方量的莪術醇溶于有機溶劑，得莪術醇溶液；在攪拌條件下將莪術醇溶液加入到熔融的載體材料中，充分混合均勻；揮去有機溶劑；快速降溫固化，粉碎過篩，即得。

所述的制備方法，所述噴霧干燥法是：將處方量的莪術醇和載體材料共溶于有機溶劑中，充分混合均勻；再將共溶液用噴霧干燥機進行干燥，收集干燥后粉末，即得。