[發明專利]阿帕替尼與Anti?PD?1抗體聯用在制備結腸癌藥物中的應用

在審

• 申請號: 201710332298.X
• 申請日: 2017-05-12
• 公開（公告）號: CN106963948A
• 公開（公告）日: 2017-07-21
• 發明（設計）人: 顧艷宏;徐強;郭文潔;李樂樂
• 申請（專利權）人: 顧艷宏
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61K31/444;A61P35/00
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙)32204
• 代理人: 徐瑩

技術領域

本發明涉及制藥領域，具體涉及一種阿帕替尼與Anti-PD-1抗體聯用應用。

背景技術

結直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤，其高患病率曾成為歐美發達國家的主要問題，近年來在全球范圍內上升趨勢顯著。根據Cancer Statistics最新預測，2017年美國男性新發結直腸癌病例將占所有腫瘤的9％，排在惡性腫瘤的第三位，女性中將占所有腫瘤的8％，僅次于乳腺癌和肺癌。同樣在我國，隨著人民生活水平提高、飲食結構改變，結直腸癌的發病率呈繼續上升趨勢，2015年有376300人確診為結直腸癌，約占所有確診癌癥患者的8％。在我國常見惡行腫瘤死亡中，結直腸癌患者在男性占第五位，女性占第六位。約15％-25％結直腸癌患者在確診時即為晚期，另有15-25％的患者會在行結直腸癌原發灶根治術后發生復發轉移。目前對于晚期結直腸癌的治療，以5-FU或卡培他濱加奧沙利鉑或者伊立替康方案化療(XELOX、FOLFOX、FOLFIRI方案)聯合靶向藥物例如貝伐單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗等為主。盡管化療聯合靶向治療使晚期結直腸癌患者總的生存率得到了提高，但是對于多線化療進展后的結直腸癌患者可以使用的藥物很少，且化療引起的胃腸道反應、骨髓抑制、神經毒性等不良反應經常發生。

Anti-PD-1免疫療法是當前備受矚目的新一類抗癌免疫療法，旨在通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路，激活人體自身的免疫系統抵御癌癥，目前適用的腫瘤包括黑色素瘤和非小細胞肺癌、腎癌、結直腸癌等。但是相比黑色素瘤、腎癌、非小細胞肺癌等對Anti-PD-1/PD-L1抗體響應較好的實體腫瘤，結直腸癌一直被認為是免疫治療不敏感的腫瘤。

阿帕替尼(Apatinib)是一種新型小分子酪氨酸激酶抑制劑，能特異性結合VEGFR-2，繼而抑制VEGF誘導的內皮細胞的遷移和增殖，降低腫瘤微血管密度。阿帕替尼是全球首個被證實在晚期胃癌標準化療失敗后安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物，于2014年10月被國家食品藥品監督管理總局(CFDA)批準上市用于晚期胃腺癌或胃-食管結合部腺癌三線或三線以上的治療。

發明內容

發明目的：本發明的目的在于針對現有技術的不足，提供一種阿帕替尼與Anti-PD-1抗體聯用在制備結腸癌藥物中的應用。

技術方案：一種的阿帕替尼與Anti-PD-1抗體聯用在制備結腸癌藥物中的應用。

本發明阿帕替尼與Anti-PD-1抗體聯用的應用包含但不僅限于阿帕替尼與Anti-PD-1抗體。

作為優選，所述阿帕替尼的每日給藥劑量為100mg/kg。

作為優選，所述Anti-PD-1抗體的每周給藥劑量為兩次，每次5mg/kg。

本發明內容還包括阿帕替尼與Anti-PD-1抗體聯用在小鼠結腸癌皮下移植模型中的應用。

有益效果：本發明采用阿帕替尼與Anti-PD-1抗體聯合用藥治療結腸癌，通過實驗發現阿帕替尼與Anti-PD-1抗體聯用腫瘤抑制率為53.97％，與單用阿帕替尼組相比，腫瘤抑制率提高了40.4％(53.97％vs13.57％，P<0.05,Mann-Whitneytest)，與單用Anti-PD-1抗體組相比，腫瘤抑制率提高了23.17％(53.97％vs13.57％,P<0.05,Mann-Whitneytest)(腫瘤抑制率＝1-實驗組腫瘤體積/對照組腫瘤體積)。阿帕替尼與Anti-PD-1抗體聯用后，較單用組相比可明顯增加腫瘤壞死的面積。

附圖說明

圖1為小鼠移植瘤體積變化；

圖2為腫瘤重量；

圖3為給藥終止后剝除的小鼠移植腫瘤；

圖4為腫瘤組織HE染色；HE染色可以看出阿帕替尼與Anti-PD-1抗體聯用后，能增加凋亡細胞的比例。

具體實施方式

下面對本發明技術方案進行詳細說明，但是本發明的保護范圍不局限于所述實施例。

實施例：

1、細胞培養

小鼠結腸癌細胞系CT26，用1640完全培養基(含10％FBS)培養于37℃、5％CO₂飽和濕度的培養箱中。

2、小鼠結腸癌皮下移植模型