[發明專利]一種蛋白琥珀酸鐵的制備方法

有效

• 申請號: 201710330921.8
• 申請日: 2017-05-11
• 公開（公告）號: CN108864271B
• 公開（公告）日: 2022-01-18
• 發明（設計）人: 王革;吳波;謝樹偉;陳蔚江
• 申請（專利權）人: 武漢先路醫藥科技股份有限公司
• 主分類號: C07K14/47
• 分類號: C07K14/47;C07K1/107
• 代理公司: 武漢宇晨專利事務所(普通合伙) 42001
• 代理人: 余曉雪

本發明涉及制藥技術領域，具體公開了一種高酰化度蛋白琥珀酸鐵的制備方法。在目前蛋白琥珀酸鐵制備方法的基礎上，通過制備酰化度高（酰化度＞99.3%）的琥珀酰蛋白，最終制備酰化度高的蛋白琥珀酸鐵，增加其親水性基團，增大其水溶解性，降低其水溶液黏度，解決了蛋白琥珀酸鐵口服溶液黏度大、沉降物多的問題。

技術領域

本發明涉及制藥技術領域，具體涉及一種高酰化度蛋白琥珀酸鐵的制備方法。

背景技術

蛋白琥珀酸鐵中的鐵與乳劑琥珀酸蛋白結合，形成鐵-蛋白絡合物，用以治療各種缺鐵性貧血。其結構如下：

蛋白琥珀酸鐵在pH值小于4時呈沉淀物形式，而在酸堿度pH較高時(pH7.5～8)又重新變為可溶性物質。此外，蛋白琥珀酸鐵不能被胃蛋白酶消化，卻在中性pH值時可被胰蛋白酶水解。由于蛋白琥珀酸鐵的這些性質，其所含的鐵受蛋白膜的保護而不同胃液中的鹽酸和胃蛋白酶發生反應，因而不會造成胃黏膜損傷。蛋白琥珀酸鐵中的鐵在十二指腸內開始釋放，因為正常pH值的升高使得這種化合物重新變得可溶，并且使蛋白膜被胰蛋白酶所消化，釋放出的鐵非常有利于機體的生理吸收，卻又不會形成太高的吸收峰；事實上，它呈現一種恒定的吸收趨勢，在機體的各個部位逐漸達到吸收與貯存的最佳平穩狀態。

1987年，意大利泛馬克大藥廠研制出一種名為蛋白琥珀酸鐵(iron-proteinsuccinylate，簡稱ISP)的納米多肽類蛋白補鐵藥物，在意大利成功上市并在全球20多個國家包括西班牙、葡萄牙、希臘、阿根廷、韓國、中國等陸續上市銷售。蛋白琥珀酸鐵口服溶液由西班牙ITALFARMACO S.A.公司在國內申請進口已經批準，商品名(中文)菲普利，商品名(英文)Ferplex。

現有蛋白琥珀酸鐵制備路線主要是以酪蛋白為原料，與琥珀酸酐發生酰化反應生成琥珀酰蛋白，三價鐵離子再與琥珀酰蛋白發生載鐵反應，生成蛋白琥珀酸鐵。反應式如下：

US4493829公開了一種蛋白琥珀酸鐵的制備方法。以奶粉為原料，堿性條件下(pH7.5～8)與琥珀酸酐進行酰化反應，反應完畢后，反應液離心或過濾，濾液中加入鹽酸酸化(pH2.5～3)使沉淀，離心或過濾取沉淀得琥珀酰蛋白。琥珀酰蛋白分散于水中，在堿性條件(pH7.5)下溶解，加入三氯化鐵溶液進行載鐵反應，反應完畢后過濾，得蛋白琥珀酸鐵粗品。蛋白琥珀酸鐵粗品分散于水中，在堿性條件(pH7.5)下溶解，過濾，得溶液。可經以下方法制備得蛋白琥珀酸鐵：1)經酸化(pH2.5)、過濾、真空干燥。2)溶液經透析去除氯化鈉后，冷凍干燥或噴霧干燥。此方法制備所得產物酰化度為95％。

CN102838667公開了一種蛋白琥珀酸鐵的制備方法。以酪蛋白為原料，堿性條件下(pH9.0～10.0)與琥珀酸酐進行酰化反應，反應完畢后，離心過濾，濾液中加入鹽酸酸化(pH1～4)使沉淀，離心取沉淀得琥珀酰蛋白。琥珀酰蛋白分散于水中，在堿性條件(pH9.0～10.0)下溶解，離心，得琥珀酰蛋白溶液。加入三氯化鐵溶液，同時加入氫氧化鈉保持反應液pH9.0～10.0進行載鐵反應，反應完畢后離心，得溶液。加入鹽酸酸化(pH1～4)使沉淀，離心得濾餅。再分散于水中，在堿性條件(pH9.0～10.0)下溶解，酸化(pH1～4)，離心得濾餅。再分散于水中，在堿性條件(pH9.0～10.0)下溶解，離心，所得溶液經1.2μm陶瓷膜精濾后，酸化(pH1～4)，離心得濾餅，冷凍干燥后得蛋白琥珀酸鐵。此方法制備所得產物酰化度為95.0％～96.8％。

上述蛋白琥珀酸鐵口服溶液配制過程中，一般存在蛋白琥珀酸鐵溶解性差、溶解速度慢，且配制所得口服溶液黏度大、沉降物較多等問題。蛋白琥珀酸鐵溶液黏度大，會導致在口服溶液配制過程中通過微孔過濾去除微生物的操作過程難以進行。