[發(fā)明專利]含哌嗪腙結(jié)構(gòu)的噁唑烷酮類化合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710329082.8
• 申請日: 2017-05-11
• 公開（公告）號: CN107033095B
• 公開（公告）日: 2019-05-07
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李娟;楊波;李星元;張鐵杰;孫聚魁
• 申請（專利權(quán)）人: 沈陽紅旗制藥有限公司
• 主分類號: C07D263/20
• 分類號: C07D263/20;C07D413/12;C07D417/12;A61K31/496;A61P31/04
• 代理公司: 沈陽杰克知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 21207
• 代理人: 胡洋

本發(fā)明公開一種含哌嗪腙結(jié)構(gòu)的噁唑烷酮類化合物，包括含通式(Ⅰ)的化合物、或其立體異構(gòu)體、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑化物、或其前藥；其中，R1為氫、氟、氯或三氟甲基；R2為?NHCOCH3或?OH；R3為Ar、Ar為任意1?3個R4取代的C5?C10芳基及雜芳基；R4為氫，羥基，鹵素，硝基，氨基，氰基，C1?C6烷基，C1?C6烷氧基，任選被羥基、氨基或鹵代的C1?C6烷基，任選被羥基、氨基或鹵代的C1?C6烷氧基，被單或二(C1?C6烷基)取代的氨基，C1?C6烷基酰胺基，游離的、成鹽的、酯化的和酰胺化的羧基，C1?C6烷基亞磺?；?，C1?C6烷基磺?；?，C1?C6烷基酰基，氨基甲?；?。該化合物可用于制備治療微生物感染的藥物。

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，特別涉及一種含哌嗪腙結(jié)構(gòu)的噁唑烷酮化合物，或其旋光異構(gòu)體，藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物，以及含有它們的藥物組合物，制備方法及應(yīng)用。

背景技術(shù)：

近年來，抗菌藥物的廣泛使用甚至濫用導(dǎo)致感染性疾病的死亡率急劇上升，在臨床上，細(xì)菌的耐藥性問題日益嚴(yán)重，致使一些抗菌藥物療效降低，甚至無效，如耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MR(S)A)、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌(MR(S)E)、耐萬古霉素的肺炎腸球菌(VRE)。一些非致病菌變?yōu)闂l件致病菌，如變形桿菌、銅綠假單胞菌等。所有這些耐藥菌株的形成和發(fā)展，為臨床治療帶來極大的困難，現(xiàn)在的抗菌藥物已不能滿足臨床上得需要，因此，開發(fā)新型抗耐藥的抗菌藥物尤其是具有新型作用機(jī)制的抗菌藥物顯得尤為迫切。

噁唑烷酮類抗菌藥是繼磺胺類和喹諾酮類抗菌藥之后又一種結(jié)構(gòu)全新的化學(xué)全合成抗菌藥藥物。噁唑烷酮類抗菌藥能與細(xì)菌核糖體50(S)亞甲基結(jié)合，從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，與其他抗菌藥物很少出現(xiàn)交叉耐藥性。1987年杜邦公司報道了2個全新的唑烷酮類抗菌藥化合物DuP721和DuP105，這兩個化合物是新型噁唑烷酮類抗菌藥的代表。在此基礎(chǔ)上，美國普強(qiáng)公司成功研發(fā)了第一個噁唑烷酮類抗菌藥——利奈唑胺(Linezolid)，該藥物于2000年4月在美國批準(zhǔn)上市，用于治療用于治療多重耐革蘭陽性菌引起的感染。特地唑胺(Tedizolid)是第二個上市的噁唑烷酮類抗菌藥，于2014年6月經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市用于治療皮膚感染。

然而自上市以來，隨著它們的廣泛使用，其耐藥性問題也已出現(xiàn)，需要對其做進(jìn)一步的優(yōu)化，設(shè)計出更新穎的化合物，以克服耐藥性?，F(xiàn)有技術(shù)中未見有人制備含有哌嗪腙結(jié)構(gòu)的噁唑烷酮類化合物，并對其進(jìn)行抗菌活性特別是抗耐藥菌活性研究。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明目的是提供一種含哌嗪腙結(jié)構(gòu)的噁唑烷酮類化合物，其包括涉及通式(Ⅰ)的化合 物、其立體異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或其前藥，

其中，

R₁為氫、氟、氯或三氟甲基；

R₂選自-NHCOCH₃或-OH；

R₃為Ar、

Ar為任意1-3個R₄取代的(C₅-C₁₀)芳基及雜芳基；