[發明專利]一種西洛多辛及其中間體的合成方法

有效

• 申請號: 201710324907.7
• 申請日: 2017-05-10
• 公開（公告）號: CN107056675B
• 公開（公告）日: 2019-09-03
• 發明（設計）人: 朱國榮;王臻;楊會林;黃榮明;屠勇軍
• 申請（專利權）人: 浙江天宇藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D209/08
• 分類號: C07D209/08
• 代理公司: 國浩律師(上海)事務所 31278
• 代理人: 方詩龍

1.一種西洛多辛中間體10的合成方法，其特征是通過如下的反應步驟：

具體的步驟為：

步驟1，氯化物2經鹽酸/乙酸脫乙酰基獲得吲哚啉3，

步驟2，吲哚啉3與鄰苯二甲酰亞胺鉀發生SN2取代反應得到酰亞胺4，

步驟3，在有機溶劑中，一定溫度下，在相轉移催化劑、碳酸鉀、碘化鉀存在的條件下，酰亞胺4與苯甲酸-3-氯丙酯發生N烷基化反應即可獲得苯甲酸酯5，

步驟4，將苯甲酸酯5通過三乙基硅烷還原羰基得到吲哚啉6，

步驟5，吲哚啉6在二甲基甲酰胺或三氯氧磷作用下發生維爾斯邁爾反應(Vilsmeier反應)得到醛7，

步驟6，醛7通過肟化、脫水得腈8，

步驟7，腈8與水合肼反應脫去鄰苯二甲酰基后所得的胺9經L-酒石酸拆分獲得西洛多辛中間體10。

2.根據權利要求1所述的西洛多辛中間體10的合成方法，其特征在于，所述步驟2中吲哚啉3、鄰苯二甲酰亞胺鉀的摩爾比為1:1.0-2.0。

3.根據權利要求2所述的西洛多辛中間體10的合成方法，其特征在于，所述步驟2中吲哚啉3、鄰苯二甲酰亞胺鉀的摩爾比為1:1.1。

4.根據權利要求1-3任一項所述的西洛多辛中間體10的合成方法，其特征在于，所述步驟3中相轉移催化劑選自四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基碘化銨、芐基三甲基氯化銨、芐基三乙基氯化銨。

5.根據權利要求4所述的西洛多辛中間體10的合成方法，其特征在于，所述步驟3中，酰亞胺4與苯甲酸-3-氯丙酯、碳酸鉀、碘化鉀、相轉移催化劑的摩爾比為1:1.0～2.0:1.0～2.0:2.0～4.0:0.05～0.1。

6.根據權利要求5所述的西洛多辛中間體10的合成方法，其特征在于，步驟3中，所述的酰亞胺4與苯甲酸-3-氯丙酯、碳酸鉀、碘化鉀、相轉移催化劑的摩爾比為1:1.6:2.4:1.6:0.07。

7.根據權利要求5或6所述的西洛多辛中間體10的合成方法，其特征在于，所述步驟3中的反應溫度為90～100℃。

8.根據權利要求5或6所述的西洛多辛中間體10的合成方法，其特征在于，所述步驟3中，有機溶劑選自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜、氮甲基吡咯烷酮。

9.一種使用上述任一權利要求生成西洛多辛1的合成方法，其特征是通過如下的反應步驟：所述中間體10在堿性條件下與甲磺酸2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙酯縮合得化合物11，將所得化合物11與L-蘋果酸結晶得鹽12，鹽12在堿性條件下脫除苯甲酰基保護基后經堿性雙氧水水解得到西洛多辛

10.根據權利要求9所述的合成方法，其特征在于，生成的鹽12晶型I

，

鹽12的熔點在71～73℃，其DCS峰值為71.82℃，其粉末X射線衍射光譜中主峰2θ為8.6°±0.2°，11.3°±0.2°，11.4°±0.2°，11.8°±0.2°，14.2°±0.2°，15.3°±0.2°，17.6°±0.2°，20.1°±0.2°，22.8°±0.2°，23.7°±0.2°，24.0°±0.2°，24.6°±0.2°，34.6°±0.2°，35.8°±0.2°。