[發(fā)明專利]2-氨基-4-(3-氟甲基苯)-3-氰基-5-氧代-4H;5H-吡喃酮及其應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710324904.3
• 申請日: 2017-05-10
• 公開（公告）號: CN107141300B
• 公開（公告）日: 2019-03-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李明凱;魏旭峰;辛佳佳;陳瑜
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇美思康醫(yī)療科技有限公司
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04;A61P31/04
• 代理公司: 西安恒泰知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所 61216
• 代理人: 史玫

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及2-氨基-4-(3-氟甲基苯)-3-氰基-5-氧代-4H,5H-吡喃酮化合物及其抗細菌生物膜應(yīng)用。

背景技術(shù)

以金黃色葡萄球菌等形成的生物膜是具有機體構(gòu)造的細菌菌落粘附在物體表面，包裹在自分泌的含水聚合性基質(zhì)中，形成膜狀的結(jié)構(gòu)。由生物膜相關(guān)的病原體引起的感染難以根除，容易引發(fā)嚴重的并發(fā)癥。美國疾病控制與預(yù)防中心研究表明，約80％的細菌感染與細菌生物膜相關(guān)，在美國每年約新增加1700萬生物膜相關(guān)的感染患者。在醫(yī)療環(huán)境中，常見的細菌生物膜主要有心臟瓣膜等體內(nèi)醫(yī)療移植物和埋植劑、氣管導(dǎo)管和透析機等診療設(shè)備、慢性病傷口、外科病房和醫(yī)院物表、換氣系統(tǒng)和供水系統(tǒng)等。在細菌生物被膜的保護下，病原菌難以徹底清除，導(dǎo)致臨床感染遷延不愈。

吡喃酮是吡喃的酮類衍生物，是一類六元的含氧雜環(huán)化合物，具有廣泛的藥理活性，如抗氧化、抗腫瘤、抗真菌活性等。在醫(yī)藥領(lǐng)域，吡喃酮類化合物治療效果明確、毒副作用低、是一類潛在的重要先導(dǎo)化合物，目前對此類化合物的化學結(jié)構(gòu)修飾和改造已經(jīng)成為全球新藥研發(fā)的重要研究熱點之一，正不斷被開發(fā)和應(yīng)用，具有巨大的臨床應(yīng)用前景。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的之一在于提供2-氨基-4-(3-氟甲基苯)-3-氰基-5-氧代-4H,5H-吡喃酮，該化合物的結(jié)構(gòu)式如式Ⅰ所示：

本發(fā)明的另一目的在于提供上述化合物用于制備抗金黃色葡萄球菌生物膜制劑的應(yīng)用。

本發(fā)明的化合物對金黃色葡萄球菌生物膜形成具有較強的抑制作用。

附圖說明

圖1為本發(fā)明的化合物1的核磁共振圖譜；

圖2為本發(fā)明的化合物2的核磁共振圖譜；

圖3為本發(fā)明的化合物3的核磁共振圖譜；

圖4為本發(fā)明的化合物4的核磁共振圖譜；

圖5為本發(fā)明的化合物5的核磁共振圖譜；

圖6為本發(fā)明的化合物6的核磁共振圖譜；

圖7為本發(fā)明的化合物7的核磁共振圖譜；

圖8為本發(fā)明的化合物8的核磁共振圖譜；

圖9為化合物4體外抗金黃色葡萄球菌生物膜活性結(jié)晶紫染色結(jié)果；

圖10為化合物4體外抗金黃色葡萄球菌生物膜活性熒光染色；

圖11為化合物4體內(nèi)抗金黃色葡萄球菌生物膜活性作用。

具體實施方式

發(fā)明人合成了的系列新型吡喃類化合物，并針對臨床容易形成生物膜的金黃色葡萄球菌，評價化合物抑制細菌生物膜形成的活性。

本發(fā)明化合物的合成路線及方法為：

A：將適量的4-羥基香豆素，丙二腈和不同取代基的芳香醛按照1:1:1摩爾混合后加熱至溶解；

B：加入催化量的4-二甲氨基吡啶,加熱回流3-4小時；

C：冷卻后固體析出，抽濾，固體再用無水乙醇重結(jié)晶，最終得純品。

實施例：

該實施例合成通式如式Ⅱ所示的化合物：

其中：R＝3-F,2-CN,3-PhO,3-CF₃,2-NO₂,4-NO₂,2-OCH₃,4-SCH₃。

合成方法為：

A：在250mL三口燒瓶中將適量的4-羥基香豆素，丙二腈和不同取代基的芳香醛按照1:1:1摩爾混合后加熱至溶解；

B：加入催化量的4-二甲氨基吡啶,加熱回流3-4小時；

C：冷卻后固體析出，抽濾，固體再用無水乙醇重結(jié)晶，最終得純品。

結(jié)構(gòu)鑒定：

利用質(zhì)譜(MS)、核磁共振波譜(NMR)、紅外吸收光譜(IR)和紫外吸收光譜(UV)等有機波譜，對上述合成的系列新型吡喃類化合物進行分子量、結(jié)構(gòu)和純度等鑒定。

鑒定結(jié)果為：

化合物1：

2-Amino-4-(3-fluorophenyl)-3-cyano-5-oxo-4H,5H-pyrano[3,2c]chromene:

¹H NMR(DMSO-d₆,δ,ppm):7.893-7.916(q,1H),7.707-7.751(m,1H),7.465-7.524(m,4H),7.340-7.395(m,1H),7.081-7.146(m,3H),4.522(s,1H).

化合物2：