[發明專利]采用微通道反應器制備5-氟胞嘧啶的方法

有效

• 申請號: 201710322921.3
• 申請日: 2017-05-09
• 公開（公告）號: CN107089952B
• 公開（公告）日: 2020-04-07
• 發明（設計）人: 楊文茂;聶隆榮;趙甜;王世全
• 申請（專利權）人: 寧夏藍博思化學技術有限公司
• 主分類號: C07D239/47
• 分類號: C07D239/47;B01J19/00
• 代理公司: 北京國坤專利代理事務所(普通合伙) 11491
• 代理人: 郭偉紅

一種采用微通道反應器制備5?氟胞嘧啶的方法，使用計量泵將溶解在甲酸中的胞嘧啶和氟氣通過流量計控制注入碳化硅連續流反應器，原料中胞嘧啶與氟氣的摩爾之比為1：1～1：0.77，控制溫度5?10℃，10wt％胞嘧啶甲酸溶液為流量580g/h，混合在氮氣中的體積濃度10vol％氟氣流量為200g/h，收集黃色反應混合液，向其中加入正丁醇，產物沉淀析出，過濾，即得到目標產品5?氟胞嘧啶；該方法具有反應時間短、產品選擇性較好、原料轉化率較高的優點。

技術領域

本發明涉及5-氟胞嘧啶的制備領域，特別涉及一種采用微通道反應器制備5-氟胞嘧啶的方法。

背景技術

5-氟胞嘧啶，用于治療隱球菌和念珠菌等所致的真菌感染，如真菌敗血癥、心內膜炎、腦膜炎及肺部和泌尿道感染抗真菌藥。主要用于皮膚黏膜念珠菌病、念珠菌心內膜炎、念珠菌關節炎、隱球菌腦膜炎和著色真菌病。用藥期間應定期檢查血相。肝、腎功能不全血液病患者及孕婦慎用；嚴重腎功能不全患者禁用。該品在國外作為治療嚴重全身性白色含珠菌及隱球菌感染的首選藥物，用于真菌性髓膜炎，真菌性呼吸道感染及黑色真菌癥的治療。

目前，有關5-氟胞嘧啶的合成方法主要有以下幾種：

1：將氟乙酸甲酯與甲酸乙酯縮合反應，再與尿素反應，再經二氯亞砜氯化，然后氨水氨解，最后硫酸水解得到5-氟胞嘧啶(CN 103435557A)。

2：以5-氟-4-羥基-2-四氧基嘧啶經氯化、氨化、水解而制得，合成路線總收率70％。

該路線在原料的使用上采用了劇毒品三氯氧磷，所用原料的種類較多，對設備要求較高，環保壓力大，而且起始原料價格貴，導致產品的成本較高。

3：以5-氟脲嘧啶或5-氟脲嘧啶的前體2-甲氧基-4-羥基-5-氟嘧啶為起始原料，經氯化、氨化、水解得到5-氟胞嘧啶(中國醫藥工業雜志1982-08-29、中國藥科大學學報1989，20(1)，35)。

該方法主要存在以下缺點：首先，以5-氟脲嘧啶為原料的路線成本高，收率低(不包括精制56.4％)，以5-氟脲嘧啶前體為原料的路線需要加壓進行氨化反應并使用大量無水甲醇作為溶媒，不利于工業化生產，此外，最后一步水解易使嘧啶環上的氨基轉化為羥基，又變回5-氟脲嘧啶，導致產品質量不穩定。該合成路線總收率為70％。

4：胞嘧啶與鹵代試劑在0～80℃下于有機溶劑中反應制得中間體(I)；將得到的中間體(I)與氨基保護劑在0～120℃下反應制得中間體(II)；得到的中間體(II)與氟代試劑在70～200℃下于極性非質子溶劑或氟化氫中進行氟代反應制得中間體(III)，中間體(III)直接進行氨基脫保護反應，再經分離、提純后制得5-氟胞嘧啶(CN 103819412A)

上述該兩種制備方法雖能夠提高產率，但仍存在反應復雜、合成路線長、反應過程中使用有機溶劑，造成環境污染的問題。

5：在惰性氣體保護下，向無水氟化氫中加入胞嘧啶，在-5～-20℃溫度下，通入含氟氣體進行氟化反應；反應3～5小時后，將反應液蒸餾濃縮、加水溶解，加堿調節反應液的pH值后，分離得到5-氟胞嘧啶(201410548354.X)。反應方程式如下：

這些現有的5-氟胞嘧啶制備技術都采用傳統的釜式反應器，由于受設備自身限制，存在反應體系傳熱傳質較慢、反應物返混現象嚴重，造成了原料轉化率過低、反應時間過長、雜質增多等缺陷。

迄今為止，尚未見以微通道反應器連續流的方式進行以胞嘧啶、氟氣、甲酸制備5-氟胞嘧的工藝研究。本發明提供一種采用微通道反應器制備羥基新戊醛的方法。