[發明專利]樟柳堿在制備預防或治療腎纖維化的藥物中的應用

在審

• 申請號: 201710321976.2
• 申請日: 2017-05-09
• 公開（公告）號: CN107050025A
• 公開（公告）日: 2017-08-18
• 發明（設計）人: 楊金亮;敖廣宇
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: A61K31/439
• 分類號: A61K31/439;A61P13/12
• 代理公司: 成都虹橋專利事務所(普通合伙)51124
• 代理人: 高蕓,梁鑫

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及樟柳堿在制備預防或治療腎纖維化的藥物中的應用。

背景技術

腎纖維化是各種慢性腎臟疾病(CKD)發展至終末期腎衰竭的最終共同通路和病理基礎，是嚴重危害人類生命健康的重要疾病之一。腎間質纖維化的特征是大量的細胞外基質(ECM)成分進行性地沉積于腎小管及小管周圍毛細血管間隙內，破壞了正常的腎小管和腎間質結構，最終導致腎臟完全喪失臟器功能。腎間質纖維化的發病機制十分復雜，涉及細胞表型轉換、氧化應激、炎癥反應、多種細胞因子與細胞間相互作用等過程，阻止甚至于逆轉腎間質纖維化的進展對于CKD的治療具有十分重要意義。

目前臨床上尚缺少能有效治療腎間質纖維化的藥物，現有的治療措施主要在于控制原發疾病及其惡化因素，如：降血糖、降血壓、控制感染、調脂以及改善腎臟局部的微循環等。但這些方式僅能非常有限地減緩疾病的發展，當進展至腎纖維化不可逆階段或出現嚴重的腎功能損傷時，患者只能通過血液透析、腹膜透析、腎移植來維持生命，這給患者及其家庭和社會都帶來了沉重的負擔。臨床上現有的抗纖維化藥物存在毒性大、安全性低等問題，在實際應用中存在很大的局限，因此，從天然產物中尋找高效低毒的的潛在抗纖維化藥物具有重要意義。

樟柳堿(anisodine)，化學式為C₁₇H₂₁NO₅，相對分子量為319.35，化學結構如下：

是由我國科學家首次從唐古特山莨菪根中分離得到的一種新型抗膽堿能藥物，臨床上主要使用的是它的氫溴酸鹽。氫溴酸樟柳堿是白色結晶，易溶于水，不溶于氯仿、乙醚，無臭，味苦，具有解除平滑肌痙攣、抑制唾液分泌、散瞳等抗膽堿能作用。目前在臨床中樟柳堿可用于治療血管性頭痛、視網膜血管痙攣、中心性視網膜病變、缺血性視神經病變、急性癱瘓、震顫麻痹、支氣管哮喘、暈動病、有機磷中毒等。

目前已經有關于氫溴酸樟柳堿的成品藥物或復方制劑的應用，例如中國專利97120175公開了一種復方樟柳堿注射液，通過樟柳堿與普魯卡因、維生素B12、透明質酸等聯用，克服了單用對眼缺血療效不好、不良反應多的弊端，對眼缺血的有效率達到了90％以上。中國專利200410098938中公開了一種復方樟柳堿口服液，使用起來較注射液更為方便，減輕了患者的痛苦，隨時隨地可自行服用，大大提高了患者的依從性。中國專利200510132127中公開了一種樟柳堿和普魯卡因的復方制劑，能夠有效治療間質性肺炎和肺纖維化、腦梗塞、缺血性心腦血管疾病、缺血性眼病等疾病。中國專利200810006924中公開了氫溴酸樟柳堿用于制備治療弱視的藥物中的用途，所制得的藥物可以是注射劑、滴眼劑，也可以是片劑、膠囊劑、口服液、滴丸等口服制劑。中國專利201210274372中公開了氫溴酸樟柳堿用于治療抑郁癥藥物中的用途，其對于興奮缺乏、快感消失、興奮程度降低、體重增加量降低等抑郁癥狀具有很好的治療效果。但現有技術中，沒有記載樟柳堿可以用于治療腎纖維化的文獻報道。

發明內容

本發明所解決的技術問題是提供樟柳堿的新用途，具體的是樟柳堿在制備預防或治療腎纖維化的藥物中的應用。

本發明活性成分樟柳堿優選采用氫溴酸樟柳堿。其功效體現在氫溴酸樟柳堿可以降低血清中Scr、BUN的水平，抑制腎組織中α-SMA，TGF-β蛋白的表達，證實了氫溴酸樟柳堿具有抗腎纖維化的作用。

應用時預防或治療腎纖維化的藥物中可以含有0.1-99.9wt％的樟柳堿作為活性成分，也可以與其他藥物進行復配制成復方藥物；按照藥學常規方法，加入藥學上可接受的載體制備成適宜的藥物劑型，具體的可以制成口服制劑或者注射劑，通過口服、肌肉注射、靜脈輸入或腹腔注射等方式給藥。例如軟膠囊劑、片劑、凍干粉劑或注射劑。

通過實驗證明，氫溴酸樟柳堿具有預防或治療腎纖維化的作用，可通過抑制腎組織中肌成纖維細胞的增殖活化從而改善腎纖維化，為臨床預防、治療腎纖維化提供了一種新的選擇。

具體實施方式

以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發明的上述內容再作進一步的詳細說明，說明但不限制本發明。

實施例：氫溴酸樟柳堿對腎纖維化模型大鼠的治療作用

一、實驗方案

1、材料和方法

1.1實驗動物：6～8周齡清潔級健康雄性SD大鼠40只，購買自北京華阜康科技有限公司。實驗動物飼養于四川大學生物治療國家重點實驗室動物中心恒溫、恒濕與空氣全循環過濾環境中。