[發(fā)明專利]一類含氮芥的槐定堿類衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710319723.1
• 申請(qǐng)日: 2017-05-10
• 公開（公告）號(hào): CN107129497B
• 公開（公告）日: 2021-03-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李冬冬;代霖霖;陶遵威;張娜
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 天津市醫(yī)藥科學(xué)研究所
• 主分類號(hào): C07D471/16
• 分類號(hào): C07D471/16;A61K31/4375;A61P35/00
• 代理公司: 北京慕達(dá)星云知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 11465
• 代理人: 李冉

本發(fā)明屬于抗腫瘤作用藥物技術(shù)領(lǐng)域，提供具有式Ⅰ結(jié)構(gòu)的一類含氮芥的槐定堿類衍生物及其制備方法和用途及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R₁、X、Y、n如說(shuō)明書所述。本發(fā)明還涉及上述化合物的制備方法，并同時(shí)公開了以該化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性有效成份的藥物組合物，以及它們?cè)谧鳛榭鼓[瘤藥物方面的應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類新的用于腫瘤或癌癥治療的化合物，特別涉及一類具有抗腫瘤活性的含氮芥的槐定堿類衍生物及其制備方法，以及此類化合物在作為藥物特別是用于腫瘤或癌癥治療方面的應(yīng)用。

技術(shù)背景

槐定堿是從豆科植物苦豆子中提取分離得到的一種苦參型生物堿，該類生物堿具有喹諾里西啶結(jié)構(gòu)，自1977年李雪梅教授發(fā)現(xiàn)其對(duì)實(shí)體瘤肉瘤180(S180)、宮頸癌、Lewis肺癌等多種動(dòng)物移植瘤具有穩(wěn)定的抗癌作用以來(lái)，槐定堿已經(jīng)歷了多年的藥理學(xué)研究，相繼有多位研究者證實(shí)了槐定堿對(duì)胃癌細(xì)胞、肝癌細(xì)胞、結(jié)腸腺癌細(xì)胞同樣有穩(wěn)定的抑制增殖作用。復(fù)方苦參注射劑于1995年被CFDA批準(zhǔn)用于和其他抗腫瘤藥物如長(zhǎng)春瑞濱、順鉑和紫杉醇等聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌，肝癌和胃癌等。該注射劑主要成份為氧化苦參堿、苦參堿和槐定堿，均屬于奎諾西啶類天然產(chǎn)物，其中槐定堿于2005年被CFDA批準(zhǔn)用于治療惡性滋養(yǎng)型腫瘤，其作用機(jī)理能夠抑制Topo I活性，阻止DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、重組，影響細(xì)胞周期，有效抑制癌細(xì)胞增殖。槐定堿作為新化學(xué)實(shí)體，顯示出如結(jié)構(gòu)多變性，高溶解性和良好的藥代動(dòng)力學(xué)等成藥性特性，且來(lái)源豐富，毒副作用小。但槐定堿抗腫瘤活性有限，且極性較大，水溶性強(qiáng)，使之不能廣泛的應(yīng)用于臨床。

基于此，本發(fā)明成功地將高活性的氮芥基團(tuán)引入到槐定堿骨架中，合成出系列新型的槐定堿類衍生物，用于癌癥治療。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個(gè)目的在于，公開一類新型結(jié)構(gòu)的含氮芥的槐定堿類衍生物及其藥用鹽。

本發(fā)明的另一個(gè)目的在于，公開一類含氮芥的槐定堿類衍生物及其藥用鹽的制備方法。

本發(fā)明的再一個(gè)目的在于，公開以一類新結(jié)構(gòu)的含氮芥的槐定堿類衍生物及其藥用鹽為主要活性成份的藥物組合物。

本發(fā)明還有一個(gè)目的在于，公開一類含氮芥的槐定堿類衍生物及其藥用鹽作為抗腫瘤藥物方面的應(yīng)用。

現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明目的，對(duì)本發(fā)明內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)闡述。

本發(fā)明具體涉及式Ⅰ結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體：

其中：

X為O，S或者N等雜原子；

n等于1或2；

R₁為脂肪碳酰基，芳香碳酰基，脂肪磺酰基，芳香磺酰基，芳香雜環(huán)磺酰基，脂肪磷酰基，芳香磷酰基，芐基或取代芐基，芳雜環(huán)芐基或取代芳雜環(huán)芐基，烯烴烷基，炔烴烷基；

Y為其中R₂為氫，C_1-4的直鏈或支鏈烷烴基，環(huán)烷烴基，烯烴基，烯烴烷基，炔烴基，炔烴烷基，芳環(huán)或取代芳環(huán)，芳雜環(huán)或取代芳雜環(huán)，芐基或取代芐基，芳雜環(huán)芐基或取代芳雜環(huán)芐基。

根據(jù)本發(fā)明的式Ⅰ化合物，其中所述式Ⅰ的化合物選自：

其中：

R₁、X、Y、n的定義與式(Ⅰ)的定義相同。

本發(fā)明式Ⅰ化合物藥學(xué)上可接受的鹽指：化合物與無(wú)機(jī)酸、有機(jī)酸成鹽，其中優(yōu)選：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、馬來(lái)酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、牛磺酸鹽、葡萄糖酸鹽、氨基酸鹽。