[發明專利]N-(4-氯苯基)-3-羥基-2-萘甲酰胺類化合物的用途

有效

• 申請號: 201710319018.1
• 申請日: 2017-05-08
• 公開（公告）號: CN107019687B
• 公開（公告）日: 2020-10-27
• 發明（設計）人: 江敏;徐醒;鄧廉夫
• 申請（專利權）人: 上海市傷骨科研究所
• 主分類號: A61K31/167
• 分類號: A61K31/167;A61P19/00;A61P19/02;A61P19/10;A61P19/08;A61P1/02;A61P29/00;A61P35/04
• 代理公司: 北京金信知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 劉鋒;鄭丹

本發明涉及一類N?(4?氯苯基)?3?羥基?2?萘甲酰胺類化合物及其用途。具體地，本發明涉及一類具有下述結構通式的N?(4?氯苯基)?3?羥基?2?萘甲酰胺類化合物，在制備預防和/或治療破骨細胞活性異常導致的疾病的藥物中的用途。

技術領域

本發明屬于生物制藥領域，具體涉及一類N-(4-氯苯基)-3-羥基-2-萘甲酰胺類化合物在制備預防和/或治療破骨細胞活性異常導致的疾病的藥物中的用途。

背景技術

破骨細胞來源于骨髓造血干細胞中的單核前體細胞，在細胞因子如巨噬細胞集落刺激因子和核因子κB受體活化因子配體的調節下分化形成活化的破骨細胞，行使骨吸收的功能。破骨細胞活性異常將導致多種疾病如癌癥骨轉移、骨質疏松癥、類風濕性關節炎、牙周炎、牙齒脫落、Paget’s骨病、佝僂病、骨巨細胞瘤以及骨髓瘤骨病造成的骨破壞。

絕大部分乳腺癌、前列腺癌骨轉移表現為溶骨性缺損，轉移的癌細胞分泌大量刺激破骨細胞活化的因子，促進破骨細胞的骨吸收作用，破壞骨的形成與吸收之間的平衡從而表現為溶骨性骨缺損。可以通過抑制破骨細胞活性，阻斷病理性骨溶解而起治療作用。目前臨床上用于治療乳腺癌骨轉移的藥物主要是雙磷酸鹽及RANKL抗體藥物，如帕米膦酸二鈉等，其機制是因為可以抑制破骨細胞分化以及促進破骨細胞及癌細胞的凋亡，但用藥不便，使用后還會出現額骨壞死現象，并抑制骨形成；抗體藥物RANKL抑制劑Denosumab 2010年已經于美國上市，批準用于骨質疏松癥的治療和乳腺癌骨轉移瘤治療的臨床研究，但抗體藥物因價格昂貴等因素臨床應用受到一定限制。

骨質疏松患者骨組織的破骨細胞形成遠遠多于常人，從而導致骨吸收作用過度活躍，這是骨質疏松的重要病理機制之一臨床上有多種抑制破骨細胞形成的骨質疏松治療藥物，但多數藥物對骨質疏松的作用依然有限，而且部分藥物毒副作用較大，不良反應較多。如雙膦酸鹽類生物副作用如前所述；雌激素及選擇性雌激素受體調節劑主要針對絕經初期的女性，且具有增加深靜脈血栓形成的風險等；降鈣素類似物可能導致過敏反應。因此尋找更高效特異的破骨細胞抑制劑用于治療破骨細胞異常導致的相關疾病具有重要意義。

發明內容

本發明提供了一類N-(4-氯苯基)-3-羥基-2-萘甲酰胺類化合物在制備預防和/或治療破骨細胞活性異常導致的疾病的藥物中的用途；所述N-(4-氯苯基)-3-羥基-2-萘甲酰胺類化合物具有如下結構：

其中，R₁不存在或R₁為萘環上的一個或多個獨立選自如下的取代基：鹵素、羥基、C1～C6烷基、C1～C4烷氧基、氰基；R₂不存在或R₂為苯環上的一個或多個獨立選自如下的取代基：鹵素、羥基、C1～C6烷基、C1～C4烷氧基、氰基；

優選地，R₁不存在或為萘環上的一個或多個獨立選自如下的取代基：羥基、C1～C6烷基、C1～C4烷氧基、氰基；R₂不存在或R₂為苯環上的一個或多個選自如下的取代基：鹵素、羥基、C1～C6烷基、C1～C4烷氧基；

更優選地，R₁不存在或為萘環上的1～2個獨立選自如下的取代基：羥基、甲基、乙基、甲氧基、氰基；R₂不存在或R₂為苯環上的1～2個獨立選自如下的取代基：鹵素、羥基、甲基、甲氧基；

本發明中所述鹵素為氟、氯、溴或碘；優選為氯；

進一步優選地，N-(4-氯苯基)-3-羥基-2-萘甲酰胺類化合物選自如下具體的化合物：

所述N-(4-氯苯基)-3-羥基-2-萘甲酰胺類化合物可以參考德國專利公開號為DE573723的專利進行制備。